1
Цереброваскулярные расстройства додиализного периода хронической болезни почек и механизмы их развития
АВТОРЫ
А.А. Никитина (невролог, цефалголог), А.Е. Хрулёв.
В статье освещена проблема цереброваскулярных нарушений, возникающих при хронической болезни почек (ХБП) в додиализный период заболевания. Морфологические изменения головного мозга у пациентов с ХБП могут быть представлены лейкоареозом, возникновением лакунарных ишемических очагов, атрофии коры и белого вещества головного мозга, увеличением периваскулярных пространств, артериолосклерозом, микрокровоизлияниями, геморрагическими инсультами и субарахноидальными кровоизлияниями, различными патогенетическими вариантами ишемических инсультов, развивающихся на фоне злокачественного атеросклероза и кальцификации сосудов головного мозга. Клиническими проявлениями вышеперечисленных морфологических и васкулярных изменений считаются хроническая ишемия головного мозга в сочетании с церебральной амилоидной ангиопатией и/или кальцифицирующей уремической артериолопатией, ишемический и геморрагический инсульты, транзиторные ишемические атаки, субарахноидальные кровоизлияния. Основываясь на результатах последних исследований, выделены «традиционные» и «нетрадиционные» (специфические) факторы риска развития цереброваскулярных нарушений при ХБП в додиализный период. Артериальная гипертензия, нарушения липидного и углеводного обменов, возникающие и усиливающиеся в условиях ХБП, рассматриваются как «традиционные» факторы риска возникновения сосудистых церебральных нарушений. Специфические факторы риска церебральных сосудистых расстройств при ХБП появляются в связи с нарушением экскреторной функции почек, накоплением патологических продуктов обмена, нарушением метаболических и синтетических процессов в почках. К специфическим факторам риска относят эндотелиальную дисфункцию, нарушения фосфорно-кальциевого обмена и кальцификацию сосудистой стенки, повышение уровней в крови гомоцистеина и β2-микроглобулина, накопление уремических токсинов, анемию, дисфункцию форменных элементов крови, оксидативный стресс, хроническое воспаление и другие факторы. Дальнейшее изучение роли каждого из факторов риска развития церебральных сосудистых нарушений позволило бы снизить риск инвалидизации и смертности от церебральных сосудистых катастроф среди этих пациентов.
ВВЕДЕНИЕ
Концепция хронической болезни почек (ХБП) была принята по инициативе ассоциаций нефрологов, трансплантологов и врачей гемодиализа (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF/КDOQI)) в 2002 году и постепенно заместила термин «хроническая почечная недостаточность». Современная трактовка понятия ХБП подразумевает наличие повреждения почек в течение трех и более месяцев в виде структурных или функциональных нарушений с наличием или без снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1]. Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 в течение указанного периода однозначно свидетельствует о наличии ХБП. На основании уровня клубочковой фильтрации и степени альбуминурии выделяют пять стадий ХБП (таблица 1).
Уровень СКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м2 и развитие терминальной почечной недостаточности определяют необходимость перевода пациента на заместительную почечную терапию (программный гемодиализ, перитонеальный диализ или трансплантация почки) и начало диализного периода ХБП. Пациенты, находящиеся на 1–5-й стадиях ХБП и не получающие заместительную почечную терапию, относятся к додиализному периоду ХБП.
Таблица 1. Комбинированный риск прогрессирования ХБП и развития сердечно-сосудистых осложнений
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И АКТУАЛЬНОСТЬ
По данным ряда крупномасштабных исследований распространенность ХБП в общей популяции очень высока, независимо от уровня доходов и качества жизни населения в государстве (таблица 2). Частота встречаемости ХБП сопоставима с таковой при артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), сахарном диабете (СД), ожирении и составляет по данным разных источников 12,4 –17,6% [2]. В РФ признаки ХБП отмечаются у 36% населения в возрасте старше 60 лет, у 16% лиц трудоспособного возраста, а при наличии у них сердечно-сосудистых заболеваний – в 26% случаев [3–5].
Инвалидизация и смертность при ХБП связаны, в первую очередь, не с самой почечной недостаточностью, которая успешно купируется с помощью методов заместительной терапии, а с сердечно-сосудистыми осложнениями, частота которых значительно повышается уже на ранних стадиях ХБП [6]. Условно кардиоваскулярные осложнения можно разделить на кардиальные, церебральные и патологию периферического кровотока. Необходимо отметить, что кардиальные осложнения, факторы риска их развития, стратегии кардио-нефропротекции при ХБП изучены в достаточном объеме [7–9]. В то же время суждения о цереброваскулярных неврологических расстройствах в основном экстраполируются на основании изучения кардиоренальных взаимоотношений. Сами по себе цереброренальные факторы и особенности возникновения цереброваскулярных заболеваний при ХБП в додиализный период мало освещены в мировой литературе и требуют дальнейшего изучения.
Несмотря на недостаточную изученность данной проблемы, известно, что среди пациентов с ХБП додиализного периода риск как ишемического, так и геморрагического инсультов значительно выше, чем в общей популяции [10]. Приводятся данные о том, что снижение СКФ и альбуминурия взаимосвязаны с высокой инвалидизацией пациентов, худшим функциональным восстановлением и более высокой краткосрочной и отдаленной смертностью в результате церебральных сосудистых событий [11]. Считается, что качество жизни больных ХБП также значительно снижается вследствие хронических нарушений мозгового кровообращения на фоне возможных патоморфологических перестроек сосудистого русла.
Таблица 2.
Распространенность ХБП в мире по данным
популяционных исследований
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХБП ДОДИАЛИЗНОГО ПЕРИОДА
Морфологическими предпосылками к развитию цереброваскулярных нарушений при ХБП являются формирующиеся микро- и макроангиопатии. Развитию микроангиопатии в основном способствует гиалиновый артериолосклероз, при котором протеины плазмы крови оседают в подэндотелиальном пространстве артериол, часто распространяясь в медию. По мнению большинства авторов, морфологические изменения головного мозга при микроангиопатии у пациентов с ХБП не имеют специфических признаков и сопровождаются разряжением белого вещества (лейкоареозом), возникновением лакунарных ишемических очагов, атрофии коры и белого вещества головного мозга, увеличением периваскулярных пространств, артериолосклерозом, микрокровоизлияниями, геморрагическими инсультами и субарахноидальными кровоизлияниями. Морфологическим следствием макроангиопатий в основном являются макрососудистые патогенетические варианты ишемических инсультов, развивающиеся на фоне злокачественного атеросклероза и кальцификации средних и крупных сосудов головного мозга [12].
Клиническими проявлениями вышеперечисленных морфологических и васкулярных изменений являются церебральные сосудистые расстройства. Считается, что цереброваскулярные нарушения при ХБП додиализной стадии включают дисциркуляторную энцефалопатию (хроническую ишемию головного мозга) в сочетании с церебральной амилоидной ангиопатией и/или кальцифицирующей уремической артериолопатией, ишемический и геморрагический инсульты, транзиторные ишемические атаки, субарахноидальные кровоизлияния.
Трудности своевременной диагностики цереброваскулярных нарушений у пациентов с ХБП додиализного периода связаны с возможным наличием дисметаболической энцефалопатии. Большинство авторов к ранним проявлениям дисметаболической уремической энцефалопатии относят астенический синдром, апатию, эмоциональную лабильность, инверсию сна, вегетативные расстройства (нарушения потоотделения, постуральная гипотензия, импотенция, гастроинтестинальные расстройства) и др. При прогрессировании дисметаболических нарушений могут развиваться экстрапирамидные, поведенческие и психотические нарушения в виде миоклоний, астериксиса, тремора, лобной психики, зрительных галлюцинаций, делирия [13, 14]. Практикующие врачи в большинстве случаев связывают эти церебральные проявления у больных додиализного периода ХБП с уремической энцефалопатией. Однако под маской дисметаболических церебральных расстройств могут также скрываться вышеописанные цереброваскулярные нарушения.
Клиническими особенностями проявлений хронических цереброваскулярных и дисметаболических расстройств головного мозга, возникающих на фоне ХБП, являются относительно медленное нарастание неврологического дефицита, длительная компенсация неврологических нарушений и быстрое их купирование при своевременном лечении основного заболевания [15]. Острое возникновение церебральных неврологических нарушений у пациентов с ХБП в большинстве случаев свидетельствует о сосудистом генезе данных расстройств.
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ СОБЫТИЙ ДОДИАЛИЗНОГО ПЕРИОДА ХБП
По мнению большинства авторов, факторы риска церебральных сосудистых нарушений при ХБП делятся на «традиционные» и «нетрадиционные» (специфические) [16]. К традиционным факторам риска цереброваскулярных нарушений додиализного периода ХБП относят АГ, СД, гиперхолестеринемию (ГХ). В популяционном мультицентровом исследовании NEPHRONA, проведенном в 2014 г. в Испании, было проанализировано 2445 пациентов с ХБП додиализной стадии и подтверждено, что «традиционные» церебральные факторы риска встречаются при ХБП додиализного периода значительно чаще, чем в общей популяции [17]. В данном наблюдательном исследовании изучались частота и распространенность «традиционных» факторов риска при ХБП; оценка их влияния на риск цереброваскулярных событий не проводилась.
Под воздействием «традиционных» факторов риска у пациентов с ХБП в головном мозге создаются условия для структурных перестроек церебрального сосудистого русла и развития микро- и/или макроангиопатии. Микроангиопатия может способствовать как ишемическим, так и геморрагическим событиям. Замещение гладкой мускулатуры артериол гиалином ухудшает ауторегуляцию мозгового и почечного кровотока, перфузию органов-мишеней. Считается, что утрата ауторегуляции предрасполагает к церебральным и ренальным ишемическим событиям [18, 19]. Кроме ишемических церебральных катастроф на фоне микроангиопатии, «традиционные» факторы риска могут способствовать развитию кровоизлияний [20, 21]. Макроангиопатия под влиянием «традиционных» факторов риска проявляется в виде злокачественного атеросклероза, кальцификации средних и крупных сосудов головного мозга, что повышает риск развития транзиторных ишемических атак и инсультов у пациентов ХБП в додиализный период.
Результаты исследования PROGRESS (The Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study, 2007 г., 6105 пациентов) показывают, что успешная и своевременная коррекция таких традиционных факторов риска, как АГ и гипергликемия, у пациентов с ХБП достоверно уменьшает риск развития церебральных событий [22–24]. Данные о применении статинов у пациентов ХБП противоречивы. Несколько исследований, таких как JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin, 2010 г.), Study of Heart and Renal Protection, 2011 г. [25, 26], а также мета-анализов, проведенных в 2014 г. [27, 28], показали, что снижение ЛПНП у пациентов ХБП на фоне терапии статинами приводит к снижению сердечно-сосудистого риска, включая цереброваскулярный. По другим данным, в том числе систематического обзора и мета-анализа, проведенных в 2013 г., терапия статинами, снижая частоту основных сердечно-сосудистых заболеваний, не влияет на риск развития инсульта [29].
В додиализном периоде ХБП кроме «традиционных» выделяют специфические факторы риска цереброваскулярных неврологических расстройств. К ним относят эндотелиальную дисфункцию, нарушения фосфорно-кальциевого обмена и кальцификацию сосудистой стенки, повышение уровней в крови гомоцистеина (ГЦ) и β2-микроглобулина (β2-М), накопление уремических токсинов, анемию, дисфункцию форменных элементов крови, оксидативный стресс, хроническое воспаление и другие факторы.
Некоторые из этих факторов возникают в связи с нарушением экскреторной функции почек и патологическим накоплением продуктов обмена. Так, например, избыточное накопление ГЦ оказывает повреждающее действие на эндотелий сосудистого русла, приводя к ускоренному формированию злокачественного атеросклероза и нарушению свертываемости крови [30]. Снижение экскреции β2-М способствует развитию церебральной амилоидной ангиопатии с увеличением риска нетравматических церебральных кровоизлияний у пациентов с ХБП [31]. Неадекватная экскреция фосфатов почками в условиях ХБП запускает ряд нарушений фосфорно-кальциевого обмена, приводя к патологической кальцификации артериального русла и повышению частоты ишемических и геморрагических катастроф среди пациентов с ХБП [32]. Накопление уремических токсинов также может оказывать неблагоприятное воздействие на церебральное сосудистое русло, усугубляя эндотелиальную дисфункцию, и оксидативный стресс [33], а также повышение проницаемости кишечной стенки для токсинов кишечных бактерий, уровень которых в крови коррелирует с маркерами системного сосудистого воспаления, ригидностью сосудистой стенки и повышенным риском смерти пациентов ХБП [34].
Другие специфические факторы церебральных сосудистых расстройств при ХБП связаны с нарушением метаболических и синтетических функций почек. Так, снижение синтеза эритропоэтина способствует развитию анемии и дисфункции тромбоцитов, что создает условия для увеличения числа ишемических церебральных событий у пациентов ХБП [35]. Кроме того, почками в норме синтезируются ингибиторы кальцификации артериальной стенки, такие как корецептор фактора роста фибробластов 23 klotho, защитное действие которых достоверно снижается при ХБП [36].
Обобщая цереброваскулярные специфические нарушения при ХБП, можно выделить структурные и функциональные изменения артериальной стенки. Считается, что структурные специфические изменения начинаются уже на ранних стадиях ХБП в виде раннего атеросклеротического ремоделирования сосудов в сочетании с кальцификацией [37]. Функциональные изменения сосудистой стенки в додиализном периоде ХБП представлены системной эндотелиальной дисфункцией в виде нарушения продукции эндотелиальных факторов и невозможности полноценно поддерживать гемореологический баланс крови [38]. Обсуждается роль специфических факторов в формировании ускоренного атеросклероза посредством индукции экспрессии молекул клеточной адгезии, провоспалительных цитокинов и хемокинов [39]. Увеличение площади атеросклеротического поражения кровеносного русла, нарушение реологических свойств крови могут способствовать снижению компенсаторных возможностей мозгового кровообращения и прогрессированию ишемии головного мозга [38]. В. Stengel с соавт. (2016) считают, что каждый из специфических факторов может способствовать повышению распространенности цереброваскулярных заболеваний у пациентов ХБП [40]. Больших убедительных научных изысканий по поводу роли специфических факторов риска в развитии церебральных сосудистых нарушений при ХБП не приводится, что требует дальнейшего изучения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Необходимо подчеркнуть, что ХБП является независимым фактором сердечно-сосудистого риска, включая церебральные сосудистые нарушения. Характерными морфологическими изменениями головного мозга при микроангиопатии у пациентов ХБП являются лейкоареоз, лакунарные ишемические очаги, атрофия коры и белого вещества головного мозга, увеличение периваскулярных пространств, артериолосклероз, микрокровоизлияния, геморрагические инсульты и субарахноидальные кровоизлияния. Морфологическим следствием макроангиопатий в основном являются ишемические инсульты на фоне злокачественного атеросклероза и кальцификации средних и крупных сосудов головного мозга.
Клиническими проявлениями цереброваскулярных нарушений при ХБП додиализной стадии принято считать хроническую ишемию головного мозга в сочетании с церебральной амилоидной ангиопатией и/или кальцифицирующей уремической артериолопатией, ишемический и геморрагический инсульты, транзиторные ишемические атаки, субарахноидальные кровоизлияния.
Факторы риска развития цереброваскулярных расстройств при ХБП делятся на «традиционные» (АГ, СД, ГХ) и «нетрадиционные» (специфические). Специфические факторы цереброваскулярного риска включают эндотелиальную дисфункцию, кальцификацию сосудистой стенки и нарушения фосфорно-кальциевого обмена, гипергомоцистеинемию, β2-микроглобулинемию, накопление уремических токсинов, анемию, дисфункцию форменных элементов крови, оксидативный стресс, хроническое воспаление и другие факторы.
Необходимо также отметить, что данные о влиянии различных факторов на церебральное сосудистое русло в основном экстраполируются на основании исследований кардиальных рисков. Церебральный кровоток и возможные его нарушения при ХБП имеют определенные особенности. В этой связи, с целью своевременной профилактики и совершенствования лечения пациентов с ХБП требуется дальнейшее изучение особенностей цереброваскулярных неврологических расстройств и факторов риска их развития у пациентов с ХБП в додиализный период.
ЛИТЕРАТУРА
1. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disase: Evaluation, Classification, and Stratification. Am. J. of Kidney Diseases. 2002. Vol. 39. P. 2.
2.Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология. 2012. Т. 16., № 1. С. 89-115. Smirnov А.V., Shilov E.M., Dobronravov V.А. i dr. Naсional'ny’e rekomendacii. Xronicheskaya bolezn' pochek: osnovny’e principy’ skrininga, diagnostiki, profilaktiki i podxody’ k lecheniyu. Nefrologiya. 2012. T. 16., № 1. S. 89-115.
3. Добронравов В.А., Смирнов А.В., Драгунов С.В. и др. Эпидемиология хронической почечной недостаточности в Северо-Западном регионе России: на пути к созданию регистра хронической почечной болезни. Терапевтический архив. 2004. №76. С. 57-61. Dobronravov V.А., Smirnov А.V., Dragunov S.V. i dr. E’pidemiologiya xronicheskoj pochechnoj nedostatochnosti v Severo-Zapadnom regione Rossii: na puti k sozdaniyu registra xronicheskoj pochechnoj bolezni. Terapevticheskij arxiv. 2004. № 76. S. 57-61.
4. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Есаян А.М. и др. Превентивный подход в современной нефрологии. Нефрология. 2004. № 8. С. 7-14. Smirnov А.V., Kayukov I.G., Esayan А.M. i dr. Preventivnyj podxod v sovremennoj nefrologii. Nefrologiya. 2004. № 8. S. 7-14.
5. Бикбов Б.Т. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998–2007 гг (Аналитический отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии). Нефрология и диализ. 2009. № 11. С. 144-233. Bikbov B.T. Sostoyanie zamestitel'noj terapii bol'ny’x s xronicheskoj pochechnoj nedostatochnost'yu v Rossijskoj Federacii v 1998–2007 gg. (Аnaliticheskij otchet po danny’m Rossijskogo registra zamestitel'noj pochechnoj terapii). Nefrologiya i dializ. 2009. № 11. S. 144-233.
6. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Сабиров И.С. и др. Хроническая болезнь почек и цереброваскулярная патология. Дневник Казанской медицинской школы. 2017. № 3. С. 75-80. Murkamilov I.T., Аjtbaev K.А., Sabirov I.S. i dr. Xronicheskaya bolezn' pochek i cerebrovaskulyarnaya patologiya. Dnevnik Kazanskoj medicinskoj shkoly’. 2017. № 3. S. 75-80.
7. Matsushita K., van der Velde M., Astor B.C. et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010. V. 375. I.9731. P. 2073-2081.
8. Ene-Iordache B., Perico N., Bikbov B. et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk in six regions of the world (ISN-KDDC): a cross-sectional study. 2016. V.4. I. 5. P. 307-319.
9. Hung S.-C., Kuo K.L., Peng C.H. et al. Volume overload correlates with cardiovascular risk factors in patients with chronic kidney disease. 2014. V. 85. I. 3. P. 703-709.
10. Nayak-Rao S., Shenoy M. P. Stroke in Patients with Chronic Kidney Disease: How do we Approach and Manage it? Indian Journal of Nephrology. 2017. V. 27. I. 3. P. 167-171.
11. Ovbiagele B., Sanossian N., Liebeskind D.S. et al. Indices of kidney dysfunction and discharge outcomes in hospitalized stroke patients without known renal disease. Cerebrovascular Diseases. 2009. № 28. P. 582-588.
12. Lau W.L., Huisa B.N., Fisher M. The Cerebrovascular-Chronic Kidney Disease Connection: Perspectives and Mechanisms. Transl. Stroke Res. 2017. № 8. P. 67-76.
13. Aminoff M. Neurological dysfunction and kidney disease. In: Aminoff M.G. (ed.). Neurology and General Medicine 4th ed. Chapter 18. Philadelphia: Churchill Livingstone. 2008. P. 327-346.
14. Raskin N.H. Renal disease. In: Merritt’s Neurology. Tenth edition. Ed. by L.P.Rowland. Section XXII. Chapter 151. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2000. P. 886-889.
15. Дамулин И.В., Воскресенская О.Н. Неврологические нарушения при хронической болезни почек. Неврологический вестник. Т. XLIX. 2017. Вып. 1. С. 34-39. Damulin I.V., Voskresenskaya O.N. Nevrologicheskie narusheniya pri xronicheskoj bolezni pochek. Nevrologicheskij vestnik. T. XLIX. 2017. Vy’p. 1. S. 34-39.
16. Madero M., Gul A., Sarnak M.J. Cognitive function in chronic kidney disease. Semin Dial. 2008. № 21. P. 29-37.
17. Betriu A., Martinez-Alonso M., Arcidiacono M.V. et al. Prevalence of subclinical atheromatosis and associated risk factors in chronic kidney disease. the NEFRONA study. Nephrol Dial Transplant. 2014. № 29. P. 1415-1422.
18. Bernbaum M., Menon B.K., Fick G. et al. Reduced blood flow in normal white matter predicts development of leukoaraiosis. J Cereb Blood Flow Metab. 2015. № 35 (10). P. 1610-1615.
19. Deramecourt V., Slade J.Y., Oakley A.E. et al. Staging and natural history of cerebrovascular pathology in dementia. Neurology. 2012. № 78 (14). P. 1043-1050.
20. Liu W., Liu R., Sun W. [et al.] Different impacts of blood pressure variability on the progression of cerebral microbleeds and white matter lesions. Stroke. 2012. № 43 (11). P. 2916-2922.
21. Flythe J.E., Brunelli S.M. Blood pressure variability and dialysis: variability may not always be the spice of life. J Am Soc Nephrol. 2014. № 25 (4). P. 650-653.
22. Perkovic V., Ninomiya T., Arima H. et al. Chronic kidney disease, cardiovascular events, and the effects of perindopril-based blood pressure lowering: data from the PROGRESS study. J Am Soc Nephrol. 2007. № 18. P. 2766-2772.
23. Ninomiya T., Perkovic V., Gallagher M. et al. Lower blood pressure and risk of recurrent stroke in patients with chronic kidney disease: PROGRESS trial. Kidney Int. 2008. № 73. P. 963-970.
24. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojon A. et al. Bedtime dosing of antihypertensive medications reduces cardiovascular risk in CKD. J Am Soc Nephro. 2011. № 22. P. 2313-2321.
25. Baigent C., Landray M.J., Reith C. et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011. № 377. P. 2181-2192.
26. Ridker P.M., MacFadyen J., Cressman M. et al. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial. J Am Coll Cardiol. 2010. № 55. P. 1266-1273.
27. Zhang X., Xiang C., Zhou Y.H. et al. Effect of statins on cardiovascular events in patients with mild to moderate chronic kidney disease: a systematic review and metaanalysis of randomized clinical trials. BMC Cardiovasc Disord. 2014. № 14:19. P. 1-12.
28. Palmer S.C., Navaneethan S.D., Craig J.C. et al. HMGCoA reductase inhibitors (statins) for people with chronic kidney disease not requiring dialysis. Cochrane Database Syst Rev. 2014. № 5. P. 77-84.
29. Hou W., Lu J., Perkovic V. et al. Effect of statin therapy on cardiovascular and renal outcomes in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2013. № 34. P. 1807-1817.
30. Зобова Д. А., Козлов С. А. Роль гомоцистеина в патогенезе некоторых заболеваний. Медицинские науки. 2016. № 3. С. 132-144. Zobova D. А., Kozlov S. А. Rol' gomocisteina v patogeneze nekotory’x zabolevanij. Medicinskie nauki. 2016. № 3. S. 132-144.
31. Кузьмичев Д.Е., Скребов Р.В., Чирков С.В. и др. Амилоидоз. Здравоохранение Югры: опыт и инновации. 2016. № 1. С. 59-64. Kuz'michev D.E., Skrebov R.V., CHirkov S.V. i dr. Аmiloidoz. Zdravooxranenie YUgry: opy’t i innovacii. 2016. № 1. S. 59-64.
32. Lau W.L., Ix J.H. Clinical detection, risk factors, and cardiovascular consequences of medial arterial calcification: a pattern of vascular injury associated with aberrant mineral metabolism. Semin Nephrol. 2013. № 33 (2). P. 93-105.
33. Watanabe K., Watanabe T., Nakayama M. Cerebro-renal interactions: impact of uremic toxins on cognitive function. Neurotoxicology. 2014. № 44. P. 184-193.
34. Rossi M., Campbell K.L., Johnson D.W. et al. Protein-bound uremic toxins, inflammation and oxidative stress: a cross-sectional study in stage 3–4 chronic kidney disease. Arch Med Res. 2014. № 45 (4). P. 309-317.
35. Chang Y.L., Hung S.H., Ling W. et al. Association between ischemic stroke and iron-deficiency anemia: a population-based study. PLoS One. 2013. № 8 (12). P. 1-7.
36. Chen T., Mao H., Chen C. et al. The role and mechanism of α-Klotho in the calcification of rat aortic vascular smooth muscle cells. Biomed Res Int. 2015. № 2015. P. 1-7.
37. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Реджапова Н.А. и др. Нефро- и церебропротекция при хронической болезни почек: возможности кандесартана. Кардиология. 2017. № 6. С. 69-75. Murkamilov I.T., Аjtbaev K.А., Redzhapova N.А. i dr. Nefro- i cerebroprotekciya pri xronicheskoj bolezni pochek: vozmozhnosti kandesartana. Kardiologiya. 2017. № 6. S. 69-75.
38. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Сабиров И.С. и др. Хроническая болезнь почек и цереброваскулярная патология. Дневник Казанской медицинской школы. 2017. № 3. С. 75-80. Murkamilov I.T., Аjtbaev K.А., Sabirov I.S. i dr. Xronicheskaya bolezn' pochek i cerebrovaskulyarnaya patologiya. Dnevnik Kazanskoj medicinskoj shkoly’. 2017. № 3. S. 75-80.
39. Lee M. Low glomerular filtration rate and risk of stroke: metaanalysis. BMJ. 2010. № 341. Р. 4249-4259.
40. Chillon J.-M., Massy Z. A., Stengel B. Neurological complications in chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2016. № 31. P. 1606-1614.
