Прогнозирование наступления беременности в результате сочетанной плацентарно-лазерной терапии пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом

АВТОРЫ

Т. М. Мотовилова (доктор медицинских наук‎, врач высшей категории, гинеколог, ведущий специалист), О. С. Зиновьева, Г. О. Гречканев, Т. С. Качалина, Н. Н. Никишов, В. Ф. Лазукин

Цель исследования — обеспечить прогнозирование беременности в результате комбинированной плацентарной лазерной терапии пациенток с «тонким эндометрием» и нарушениями репродуктивной функции для оптимизации отбора пациенток.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 130 пациенток фертильного возраста с тонким эндометрием (значение М-эхо ≤7 мм в «окне имплантации») и репродуктивной дисфункцией в анамнезе.
     В I группе (80 пациенток с «тонким эндометрием») проводилась комплексная терапия с использованием комбинированного введения гидролизата плаценты человека внутривенно и внутриматочно и инфракрасного излучения медицинского лазера. II группа (50 женщин с «тонким эндометрием») получала циклическую гормональную терапию в соответствии с фазами цикла и физиотерапию.
     Чтобы установить связь между фактом беременности и факторами, влияющими на ее наступление, была проведена логистическая регрессия с использованием статистического пакета SPSS v26.

Результаты. При расчете уравнения логистической регрессии для наступления как самопроизвольной беременности, так и беременности в результате вспомогательных репродуктивных технологий параметры, касающиеся как анамнеза, так и объективных характеристик, включая исходные показатели толщины эндометрия, кровотока в сосудах бассейна маточной артерии, уровня интерлейкина‑6, были значимыми. Точность прогнозирования наступления беременности у исследуемой категории пациенток составила 100%.

Заключение. Таким образом, благодаря использованию биоинформационной модели, основанной на уравнении логистической регрессии, можно с высокой степенью надежности прогнозировать успех или неуспех лечения, что позволяет проводить отбор пациенток с наибольшими шансами на восстановление репродуктивной функции в ответ на плацентарную лазерную терапию и исключить необоснованные затраты на лечение.

ВВЕДЕНИЕ
 

     Состояние репродуктивного здоровья женщин является одним из важнейших показателей благополучия государства и общества, а нарушения этого здоровья негативно влияют на демографическую и экономическую ситуации, влекут немалые финансовые затраты на лечебно-реабилитационные мероприятия [1, 2]. Одним из факторов, предопределяющих «репродуктивные неудачи» (первичное и вторичное бесплодие, привычное невынашивание, неразвивающиеся беременности и безуспешные программы ЭКО), является хронический эндометрит, который в своем гипопластическом варианте проявляется «тонким эндометрием» (≤7 мм в «окно имплантации»), неспособным обеспечить адекватную имплантацию. Заболевание характеризуется резистентностью к терапии, что предопределяет актуальность поиска новых лечебных подходов [3].
     Нами был разработан способ восстановительного лечения, основанный на введении гидролизата плаценты человека внутривенно и внутриматочно в сочетании с использованием инфракрасного (ИК) излучения медицинского лазера. Для оптимизации результатов терапии представляется необходимым отбор пациенток на основе построения модели прогноза лечения бесплодия, в том числе для циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
     Цель исследования — обеспечить прогнозирование наступления беременности в результате сочетанной плацентарно-лазерной терапии пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом и «тонким эндометрием» и нарушениями репродуктивной функции для оптимизации отбора больных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
 

     В исследовании приняли участие 130 пациенток фертильного возраста от 24 до 43 лет (средний возраст 32,5±4,8 года) с хроническим гипопластическим эндометритом и «тонким эндометрием» (величина М-эхо ≤7 мм в «окно имплантации») и нарушениями репродуктивной функции в анамнезе. Критериями включения в исследование были репродуктивный возраст от 24 до 43 лет, нарушения репродуктивной функции в виде бесплодия, невынашивания беременности или неудачных попыток ЭКО и переноса эмбриона (ПЭ), заинтересованность в беременности, толщина эндометрия в «окно имплантации» ≤7 мм.
     Критериями исключения являлись иные, кроме «тонкого эндометрия», причины репродуктивных неудач, острые воспалительные процессы любой локализации, синехии в полости матки, инфекции, передающиеся половым путем, аденомиоз, миома матки, синдром поликистозных яичников, прежде­временная недостаточность яичников, аутоиммунный тиреоидит, онкологические заболевания, болезни крови, наличие противопоказаний к лазеротерапии и введению гидролизата плаценты, отказ от участия в исследовании.
     У всех обследованных «тонкий эндометрий» являлся исходом морфологически подтвержденного гипопластического варианта хронического эндометрита. Давность установления диагноза хронического эндометрита колебалась от 1 года до 12 лет (в среднем 4,6±2,9 года).
     Пациентки были случайным образом разделены на две группы в соответствии с методикой их лечения.
     I группа — 80 пациенток с «тонким эндометрием». Им была проведена комплексная терапия с использованием сочетанного введения гидролизата плаценты человека внутривенно и внутриматочно и инфракрасного излучения медицинского лазера.
     ΙΙ группа — 50 женщин с «тонким эндометрием», получавших циклическую гормональную терапию соответственно фазам цикла и физиопроцедуры (магнитотерапия).
     Для установления связи между наступлением беременности и факторами, оказывающими влияние на ее появление, была применена логистическая регрессия с использованием статистического пакета SPSS v26.
     Искомая функция логистической регрессии имеет следующий вид: P(Y = 1; X₁; X₂; …; X_N) = 1/(1+e^{-(a+b₁xX₁+b₂X₂+...+b_NX_N)}) = 1/ (1+e^-z); Р Є [0;1], где P — вероятность; X_i — факторы, представляющие собой числовые значения некоторых данных анамнеза пациенток и исходные числовые значения факторов, оказывающих влияние на реализацию беременности; b_i — коэффициенты относительного вклада i фактора в благоприятный исход наступления беременности; N — количество влияющих на появление беременности факторов.
     При значении P>0,5 вероятность наступления беременности считалась высокой (см. рисунок).
     Зависимая переменная, обозначаемая как Y, принимающая дихотомические значения: 0 — ненаступление беременности и 1 — наступление беременности, зависит от небольшого количества факторов (см. рисунок). Для построения логистической регрессии использовалась функция SPSS Statistics v26 «Ввод. Условное».
     Задача логистической регрессии: прогнозирование у пациентки наступления беременности и принятие решения о переходе к благоприятной попытке его реализации. При этом возможны следующие исходы такой попытки:

• предварительный прогноз подтверждается;
• предварительный прогноз не подтверждается.

Обучающая выборка здесь — данные о результатах наступления беременности и характеристик анамнеза и исходных характеристик состояния эндометрия 80 пациенток в I группе и 50 пациенток из II группы.

РЕЗУЛЬТАТЫ
 

     Как показали наши исследования, в I группе пациенток с «тонким эндометрием» наблюдалось множество положительных эффектов совместного применения сочетанной внутривенной и внутриматочной плацентарной терапии и низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного (ИК) спектра. В частности, отмечалось улучшение ультразвуковых характеристик (увеличение толщины эндометрия, снижение резистентности кровотока в сосудах бассейна маточной артерии, в том числе появление новых базальных и спиральных артерий), уменьшение воспалительной реакции в эндометрии (снижение значений IL‑6 в анализе менструальной крови пациенток), повышение рецептивности эндометрия (увеличение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона при иммуногистохимическом исследовании) [4–6].
     Самым главным показателем эффективности метода стало наступление успешных беременностей, закончившихся родами, у большинства пациенток, ранее получавших лечение хронического эндометрита и реабилитирующую терапию бесплодия, привычного невынашивания или подготовку к ЭКО без позитивного репродуктивного результата [7].
     Для прогнозирования наступления беременности у пациенток, получавших плацентарно-лазерную терапию, на основе многофакторного анализа (клиникоанамнестические данные) нами было применено уравнение логистической регрессии, позволяющее с высокой точностью предсказать факт наступления спонтанной беременности и беременности в цикле ЭКО впоследствии. Вычисленная средняя вероятность наступления беременности Рср по обследованным пациенткам составила 100% для спонтанной беременности и 100% для циклов ВРТ в I группе пациенток (процент корректных, т. е. точность).
     Все параметры, введенные в систему в качестве значимых факторных переменных регрессионного логистического уравнения, не требовали инвазивных вмешательств, были получены при УЗИ органов малого таза с допплерометрией в «окно имплантации» и исследовании IL‑6 в менструальной крови пациенток в самый обильный день менструации. Уравнение логистической регрессии давало высокоточный прогноз, что не противоречит современным требованиям к диагностическим методам — высокоинформативность, воспроизводимость и неинвазивность [8]. Этими исходными переменными были возраст пациентки, длительность заболевания, величина IL‑6 в менструальной крови пациенток, толщина М-эхо и IR кровотока в сосудах бассейна маточной артерии.
     Для получения высокоточного прогноза наступления спонтанной беременности дополнительно в качестве переменных были использованы квадраты числовых значений исходных параметров, что увеличило количество переменных до 18.
     Значимые факторы для прогнозирования наступления спонтанной беременности в I группе пациенток: X₁ — возраст, лет; X₂ — длительность заболевания, лет; X₃ — IL‑6 в менструальной крови до лечения; X₄ — исходный IR кровотока в правой маточной артерии; X₅ — исходный IR кровотока в левой маточной артерии; X₆ — исходный IR кровотока в аркуатных артериях; X₇ — исходный IR кровотока в радиальных артериях; X₈ — исходный IR кровотока в базальных артериях; X₉ — исходный IR кровотока в спиральных артериях; X₁₀ — исходное М-эхо (вторая фаза цикла); X₁₁ = (X₃)² квадрат исходного IL‑6 в менструальной крови; X₁₂ = (X₄)² квадрат исходного IR кровотока в ПМА; X₁₃ = (X₅)² квадрат исходного IR кровотока в ЛМА; X₁₄ = (X₆)² квадрат исходного IR кровотока в АА; X₁₅ = (X₇)² квадрат исходного IR кровотока в РА; X₁₆ = (X₈)² квадрат исходного IR кровотока в БА; X₁₇ = (X₉)² квадрат исходного IR кровотока в СА; X₁₈ = (X₁₀)² квадрат исходного М-эхо (вторая фаза цикла).
     Уровень значимости по критерию Вальда (р) для каждого фактора (переменной) и константы в данной модели был меньше 0,001.
     Значения коэффициентов bi — относительного вклада каждого соответствующего i фактора и константы (а) приведены в таблице 1.
     Функция Z реализована посредством комбинации двух слагаемых Z₁ и Z₂, которые представляют собой линейные комбинации слагаемых числовых значений параметров, отраженных в таблице 1 в первой и второй степени, соответственно. А именно: Z = Z₁ + Z₂ + C, где C = a — константа.
     Переменная Z₁ рассчитывается как сумма слагаемых по произведениям значений Xi — характеристик анамнеза и исходных значений характеристик состояния эндометрия пациенток — на соответствующие коэффициенты пропорциональности b_i :Z₁ = b₁·X₁ + b₂·X₂ + b₃·X₃ + b₄·X₄ + b₅·X₅ + b₆·X₆ + b₇·X₇ + b₈·X₈ + b₉·X₉ + b₁₀·X₁₀
     Переменная Z₂ рассчитывается как сумма слагаемых по произведениям значений квадратов X_j предшествующих переменных X_i (от i=3, соответственно, j=8 до i=10, соответственно, j=18) — характеристик анамнеза и исходных значений характеристик состояния эндометрия пациенток — на соответствующие коэффициенты пропорциональности b_j : Z₂ = b₁₁·(X₃)² + b₁₂·(X₄)² + b₁₃·(X₅)² + b₁₄·(X₆)² + b₁₅·(X₇)² + b₁₆·(X₈)² + b₁₇·(X₉)² + b₁₈·(X₁₀)².

ОБСУЖДЕНИЕ
 

​​​​​​​     Повышение эффективности лечения бесплодия, в том числе и методом вспомогательных репродуктивных технологий, может быть достигнуто внедрением прогностических моделей вероятности наступления беременности, основанных на многофакторном анализе [8]. В последние годы прогностические модели совершенствовались и были нацелены на прогнозирование наступления беременности и возникновения ее осложнений после ЭКО с учетом возраста, анамнеза, особенностей протокола и качества эмбриона [9]. Описан опыт использования УЗ-характеристик эмбриона для прогноза ранней потери беременности после протокола ЭКО [10], при этом точность прогноза варьирует, а среди учитываемых факторов отсутствуют параметры, характеризующие состояние эндометрия в «окно имплантации», что принципиально важно при «тонком эндометрии». Предлагаемый нами способ прогнозирования как спонтанной беременности, так и наступившей в результате использования ВРТ «привязан» к конкретному методу лечения — сочетанной плацентарно-лазерной терапии и базируется на анализе ограниченного перечня параметров патогенетически значимых, но получаемых неинвазивным путем.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
 

​​​​​​​     Благодаря использованию биоинформатической модели на основе уравнения логистической регрессии возможно с высокой степенью достоверности прогнозировать успех или неудачу лечения женщин с «тонким эндометрием» и нарушением репродуктивной функции. Это позволяет определить круг женщин, имеющих наиболее высокие шансы восстановления репродуктивной функции в ответ на плацентарно-лазерную терапию, повысить результативность терапии и исключить необоснованные затраты на лечение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Всемирная организация здравоохранения. Глобальная стратегия охраны здоровья женщин, детей и  подростков (2016– 2030  гг.). URL: https://www.who.int/maternal_child_adlescent/documents/women-deliver-glo.... World Health Organization. Global'naya strategiya okhrany zdorov'ya zhenshchin, detey i podrostkov (2016–2030) [Global strategy for the health of women, children and adolescents (2016–2030)]. URL: https://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/women-deliver-gl....
2. Бесплодный брак. Версии и  контраверсии. Под ред. Радзинского В. Е. М: ГЭОТАР-Медиа; 2018; 404 с. Besplodnyy brak. Versii i  kontraversii [Fruitless marriage. Versions and controversies]. Radzinskij V. E. (editor). Moscow: GEOTAR-Media; 2018; 404 p.
3. Маслова М. А., Павлович С. В., Смольникова В. Ю. Современные подходы к  диагностике и  лечению нарушений рецепторного аппарата эндометрия у  пациенток с  повторными неудачами имплантации. Акушерство и гинекология 2021; 3: 26–35, https://doi.org/10.18565/aig.202L3.26–35. Maslova M. A., Pavlovich S. V., Smolnikova V.Yu. Current approaches to diagnosing and treating endometrial receptor apparatus disorders in patients with recurrent implantation failures. Akusherstvo i  ginekologiya 2021; 3: 26–35, https://doi.org/10.18565/aig.202L3.26–35.
4. Зиновьева О. С., Мотовилова Т. М., Качалина Т. С., Кузнецова И. А., Фомина Е. А., Чикалова К. И., Гагаева Ю. А. Влияние сочетанной плацентарной терапии и  инфракрасного спектра лазера на гемодинамические нарушения в  гипопластическом эндометрии. Медицинский альманах 2018; 6: 94–97, https://doi. org/10.21145/2499–9954–2018–6–94–97. Zinovieva O. S., Motovilova T. M., Kachalina T. S., Kuznetsova I. A., Fomina E. A., Chikalova K. I., Gagaeva Yu. A. Effect of combined placental therapy and infrared laser spectrum on hemodynamic disturbances in hypoplastic endometrium. Medicinskij al’manah 2018; 6: 94–97, https://doi. org/10.21145/2499–9954–2018–6–94–97.
5. Мотовилова Т. М., Качалина Т. С., Гречканев Г. О., Боровкова Л. В., Зиновьев А. Н., Зиновьева О. С., Гагаева Ю. А., Аветисян Е. А. Эффективность восстановления структурно-функциональных характеристик тонкого эндометрия в результате применения сочетания плацентарной и  лазерной терапии. Российский вестник акушера-гинеколога 2022; 22(1): 21–27, https://doi.org/10.17116/rosakush20222201121. Motovilova T. M., Kachalina T. S., Grechkanev G. O., Borovkova L. V., Zinovjiev A. N., Zinovjieva O. S., Gagaeva Yu.A., Avetisyan E. A. The effectiveness of restoring the structural and functional characteristics of the thin endometrium as a result of the use of a combination of placental and laser therapy. Rossiyskii vestnik akushera-ginekologa 2022; 22(1): 21–27, https://doi. org/10.17116/rosakush20222201121.
6. Зиновьева О. С., Гречканев Г. О., Мотовилова Т. М., Качалина Т. С., Зиновьев С. В., Аветисян Е. А., Погодина Е. В., Дзюба А. К., Чикалова К. И. Современные возможности прегравидарной подготовки “тонкого эндометрия” при гипопластическом варианте хронического эндометрита у женщин с нарушением репродуктивной функции. Вятский медицинский вестник 2022; 2: 12–19, https://doi.org/10.24412/2220–7880–2022–2–12–19. Zinovyeva O. S., Grechkanev G. O., Motovilova T. M., Kachalina T. S., Zinovyev S. V., Avetisyan E. A., Pogodina E. V., Dziuba A. K., Chikalova K. I. Current potential of preparation for pregnancy of “thin endometrium” in women with reproductive disturbances: hypoplastic variant of chronic endometritis. Vyatskiy meditsinskiy vestnik 2022; 2: 12–19, https://doi. org/10.24412/2220–7880–2022–2–12–19.
7. Мотовилова Т. М., Качалина Т. С., Зиновьева О. С., Гречканев Г. О., Боровкова Л. В., Гагаева Ю. А. Возможности восстановления репродуктивной функции у пациенток с “тонким эндометрием”. Медицинский альманах 2021; 4: 61–67. Motovilova T. M., Kachalina T. S., Zinovieva O. S., Grechkanev G. O., Borovkova L. V., Gagaeva Yu. A. Medicinskij al’manah 2021; 4: 61–67.
8. Паскарь С. С., Калугина А. С. Возможности и  перспективы применения прогностических моделей в  лечении бесплодия (обзор литературы). Проблемы репродукции 2017; 23(3): 8–11. Paskar' S.S., Kalugina A. S. Perspectives and opportunities of prognostic models use in infertility treatment (a review). Problemy reproduktsii 2017; 23(3): 8–11.
9. Мелкозерова О. А., Башмакова Н. В., Чистякова Г. Н. Программа диагностики нарушений рецептивности эндометрия у  пациенток с  репродуктивными неудачами. Уральский медицинский журнал 2017; 9: 119–127. Melkozerova O. A., Bashmakova N. V., Chistyakova G. N. Diagnostic program for endometrial receptivity disorders in patients with reproductive failures. Uralʹskij medicinskij zurnal 2017; 9: 119–127.
10. Yi Y., Lu G., Ouyang Y., Lin G., Gong, F., Li X. A  logistic model to predict early pregnancy loss following in vitro fertilization based on 2601 infertility patients. Reprod Biol Endocrinol 2016; 14: 15, https://doi.org/10.1186/s12958–016–0147‑z.

Статья опубликована в журнале Медицинский альманах № 4 (73) 2022, с. 38-44.