Анализ влияния коморбидной сердечно-сосудистой патологии на течение и исходы COVID-19 у госпитализированных пациентов в первую и вторую волну пандемии в Евразийском регионе

Методы и результаты.  Для оценки особенностей течения COVID-19 в Евразийском регионе были созданы международные регистры АКТИВ 1 и во время второй волны пандемии АКТИВ 2. Набор больных в регистр АКТИВ 1 проводили с 29.06.20 по 29.10.20, набрано 5 397 пациентов. Прием пациентов на учет в АКТИВ 2 проводили с 01.11.20 до 30.03.21, набрано 2 665 больных.

Результаты. Госпитальная летальность снизилась в  период второй волны пандемии и  составила 4,8 % против 7,6 % в  период первой волны. В  период второй волны пациенты были старше, имели больше сопутствующих заболеваний и поступали в стационар в более тяжелом состоянии, пациенты имели более высокий уровень полиморбидности. В период второй волны пандемии увеличилась заболеваемость бактериальной пневмонией и сепсисом, но реже встречались тромбозы глубоких вен и «цитокиновый шторм». Наиболее неблагоприятными для прогноза смертности, как в первую, так и во вторую волны эпидемии были сочетания сопутствующих заболеваний: артериальная гипертензия (АГ) + хроническая сердечная недостаточность (ХСН) + сахарный диабет (СД) + ожирение, АГ + ишемическая болезнь сердца (ИБС) + ХСН + СД, АГ + ИБС + ХСН + ожирение.

Заключение. У пациентов во вторую волну пандемии наблюдалось более обширное поражение ткани легких, чаще возникала фебрильная лихорадка, были выше уровни С-реактивного белка и  тропонина, ниже уровни гемоглобина и лимфоцитов. Это, вероятно, связано с различной тактикой госпитализации пациентов в первую и вторую волны пандемии в странах, принявших участие в формировании регистров АКТИВ 1 и АКТИВ 2.

Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 (COronaVIrus Disease-2019), которую вызывает новый штамм коронавируса  – SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), демонстрирует, что  вспышки новых вирусных инфекций остаются актуальной проблемой для  мирового здравоохранения [1]. SARS-CoV-2 служит причиной стремительного роста числа заболевших и  высокой смертности во  всем мире [2]. Несмотря на  тропизм SARS-CoV-2 к  легким, при  COVID-19 имеется высокий риск развития полиорганной недостаточности [3]. При этом следует отметить, что коморбидные заболевания утяжеляют течение инфекции и ухудшают долгосрочный прогноз [4]. Для  оценки особенностей течения COVID-19 в  Евразийском регионе были созданы международные регистры «Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицироВание SARS-CoV-2» (AКТИВ 1), и  «Анализ госпитализаций Коморбидных пациенТов, ИнфицироВанных в период 2-й волны SARSCoV-2» (AКТИВ 2) [5]. Основная цель регистров  – анализ влияния инфицирования вирусом SARS-CoV-2 на  последующее течение основных хронических неинфекционных и  онкологических заболеваний. Кроме того, оценивается влияние полиморбидности в  целом и  различных сочетаний сопутствующих заболеваний, а также следующих факторов риска (ФР): ожирения, курения, артериальной гипертензии (АГ), возраста старше 60 лет, на риск развития тяжелого течения заболевания и летального исхода. Цель Целью регистра АКТИВ 2 стало изучение особенностей популяции, сопутствующих заболеваний, схем лечения во вторую волну эпидемического процесса. За период с января 2020 г. по март 2021 г. было 2 волны пандемии новой коронавирусной инфекции. Первая волна была вызвана преимущественно альфа-штаммом вируса, вторая – в основном бета-штаммом [6]. За период между первой и второй волнами был накоплен опыт ведения больных, что отразилось в рекомендациях МЗ РФ. Представляло интерес изучить особенности клинического течения новой коронавирусной инфекции и  влияния сопутствующей патологии на исход заболевания у госпитализированных пациентов, инфицированных SARSCoV-2, в первую и вторую волны пандемии.

Материал и методы

Исследование одобрено комитетом по  этике ФГАОУ ВО  «Российский национальный исследовательский медицинский университет им.Н.И. Пирогова» МЗ РФ и зарегистрировано в  базе данных ClinicalTrials.gov как  «Analysis of Chronic Non-infectious Diseases Dynamics After COVID-19 Infection in Adult Patients (ACTIV)», идентификатор NCT 04492384, для  АКТИВ 2  – идентификатор NCT 04709120. Информация о Регистре располагается на  сайте «Евразийской Ассоциации Терапевтов» или по прямой ссылке: https://ACTIV.euat.ru. В регистры АКТИВ 1 и АКТИВ 2 включались мужчины и женщины старше 18 лет с диагнозом COVID-19 (данные анализа мазка из носо- и ротоглотки, титр антител к вирусу SARS-CoV-2, типичная картина по данным компьютерной томографии) с  сохранением анонимности, находящиеся на лечении в стационаре. Всего в регистр АКТИВ 1 включено 5397 пациентов, в регистр АКТИВ 2 – 2665 пациентов. Было проанализировано 2 группы: • 1-я – пациенты, включенные в регистр АКТИВ 1 (n=5397); • 2-я – пациенты, включенные в регистр АКТИВ 2 (n=2665). Начало набора пациентов в  регистр АКТИВ 1 29.06.2020г., завершение набора 29.10.2020г. Начало набора пациентов в  регистр АКТИВ 2 01.11.2020г., завершение набора 30.03.2021г. Подробный дизайн исследования и  методы статистической обработки данных опубликованы ранее [7]. Регистр АКТИВ является многоцентровым, в котором был запланирован анализ данных медицинского обследования пациента во  время пребывания в  стационаре (первичным документом является история болезни). Демографические (возраст, пол и  этническая принадлежность), клинические (история болезни, принимаемые лекарственные препараты при  поступлении, признаки и  симптомы при  госпитализации и  результаты физического обследования при госпитализации), лабораторные данные, данные компьютерной томографии (КТ), клинического течения в больнице и осложнений COVID-19 были извлечены из электронных медицинских карт с использованием стандартной формы для  сбора данных. Организовали и контролировали работу регистра 3 комитета: организационный, наблюдательный и комитет по анализу конечных точек и контролю заполнения индивидуальных регистрационных карт (ИРК). ИРК и документооборот – только электронные. Данные были собраны из  26 медицинских центров в 7 странах (Российская Федерация, Республика Армения, Республика Беларусь, Республика Казахстан, Кыргызская Республика, Республика Молдова, Республика Узбекистан). В  сборе данных участвовали 140 врачей. Включение пациентов было ограничено частотой COVID-19 и  местными правилами сортировки COVID-19 согласно показаниям для  госпитализации в  каждом регионе. Всякий раз, когда центры предоставляли набор подходящих пациентов, мы пытались получить «последовательных» пациентов. Нозологический диагноз устанавливался на основании критериев МКБ-10. Из историй болезни пациентов в ИРК были включены следующие лабораторные параметры: эритроциты, гемоглобин, лейкоциты (лимфоциты и  нейтрофилы), тромбоциты, высокочувствительный кардиоспецифичный тропонин Т или  I, С-реактивный белок (CРБ), прокальцитонин, газы артериальной крови (pCO2 , рО2), аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, билирубин, глюкоза, альбумин, креатинин для расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ), уровень калия и натрия в  сыворотке, D-димер, ферритин, лактатдегидрогеназа, международное нормализованное отношение, фибриноген, насыщение (сатурация) крови кислородом (SpO2). Всем пациентам в ИРК были внесены данные КТ органов грудной клетки.

Статистический анализ

Обработка данных в  рамках регистра проводится с  применением статистического пакета BM SPSS Statistics  25. Категориальные переменные представлены в  виде процентной доли. В  качестве теста на  нормальность распределения признаков использовали критерий Колмогорова–Смирнова и  тест Шапиро–Уилка. Количественные переменные описывали средним (M) и  стандартным отклонением (SD) в  случае нормального распределения величины. Межгрупповые различия были проверены с  использованием критерия t Стьюдента для нормально распределенных данных и критерия U Манна–Уитни для  данных, распределение которых отличается от нормального. Пропорции сравнивали с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, где это необходимо. Различия считали статистически значимыми при  p<0,05. С  помощью логистической регрессии (однофакторный анализ) выявлены переменные, наиболее значимо влияющие на летальность.

Результаты

Сравнительный анализ групп пациентов, включенных в регистры АКТИВ 1 и АКТИВ 2, показал (табл. 1), что пациенты, перенесшие инфицирование SARS-CoV-2 во  вторую волну пандемии, были старше в  среднем на  4  года по  сравнению с  больными первой волны заболевания. Обращает внимание и  изменение гендерного состава исследуемых групп: во  вторую волну пандемии удельный вес мужчин увеличился с 46 до 48,3% (р=0,046). Анализ особенностей рентгенологической картины показал, что во  вторую волну пандемии COVID-19 реже встречались больные без вовлечения легочной ткани (КТ0) – 6,13% в сравнении с 8,12% в регистре АКТИВ 1 (р=0,004), тогда как удельный вес пациентов с умеренной степенью поражения легких (КТ1–2) увеличился с 76,47% в  регистре АКТИВ 1 до  79,52% в  регистре АКТИВ 2 (р=0,005). Частота выявления обширного поражения легочной ткани (КТ3–4) статистически значимо не  различалась и составила 15,41 и 14,35% в регистрах АКТИВ 1 и АКТИВ 2 соответственно (р=0,257). Обращало внимание, что  удельный вес пациентов с фебрильной лихорадкой увеличился и составил 23,36% в регистре АКТИВ 2 по сравнению с 20,69% в регистре АКТИВ 1 (р=0,01). При  анализе особенностей кислородного статуса госпитализированных с  COVID-19 пациентов обращало внимание то, что во вторую волну пандемии чаще встречались пациенты, у  которых насыщение крови кислородом, по  данным пульсоксиметрии, не  снижалось менее 95%: таких больных в  регистре АКТИВ 2 было 92,97% по сравнению с 82,03% в регистре АКТИВ 1 (p<0,0001). Число лиц с  умеренной десатурацией уменьшилось с  17,63% в  регистре АКТИВ 1 до  6,54% в  регистре АКТИВ 2 (p<0,0001), удельный вес пациентов с выраженной десатурацией статистически значимо не изменился и был невелик – 0,34 и 0,49% соответственно. Анализ лабораторных показателей включенных в  исследование лиц выявил (табл. 2), что во  вторую волну пандемии COVID-19 отмечалась более высокая активность воспалительного ответа, оцененная по  уровню С-реактивного белка (СРБ), который у  пациентов регистра АКТИВ 2 был статистически значимо выше, чем у пациентов регистра АКТИВ 1. При этом удельный вес больных, демонстрировавших значительное увеличение уровня СРБ сыворотки крови (более 40 мг/л), в регистре АКТИВ 2 был больше, чем в регистре АКТИВ 1, и  составил 53,97% от  общей когорты включенных в  исследование (по  сравнению с  43,87% в  регистре АКТИВ 1; p<0,0001). Обращало внимание более частое выявление повышенного уровня тропонина, свидетельствующего о  повреждении миокарда, в  когорте регистра АКТИВ 2 по сравнению с пациентами регистра АКТИВ 1: 43,90 и 18,16% соответственно (p<0,0001). Кроме того, у пациентов, включенных в АКТИВ 2, по сравнению с пациентами, включенными в  регистр АКТИВ 1, наблюдались более низкие уровни гемоглобина и лимфоцитов. По таким показателям, как  количество лейкоцитов, тромбоцитов, уровень глюкозы в  крови, содержание фибриногена, статистически значимых различий между группами не выявлено. При сравнительном анализе ФР и сопутствующих заболеваний установлены статистически значимые различия между пациентами, перенесшими новую коронавирусную инфекцию в  первую и  вторую волны пандемии (табл. 3). В  когорте регистра АКТИВ 2 чаще выявлялись АГ, ожирение, в том числе морбидное, ишемическая болезнь сердца (ИБС), в  том числе наличие инфаркта миокарда (ИМ) в  анамнезе. У  больных, перенесших инфицирование SARS-CoV-2 во вторую волну пандемии, чаще имелись анамнестические указания на перенесенный инсульт, наличие сахарного диабета (СД) 2-го типа, активное злокачественное новообразование. Не  установлено различий по  распространенности курения, наличию фибрилляции предсердий (ФП), хронической болезни почек (ХБП), СД 1-го типа и  анемии. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у пациентов регистра АКТИВ 2 встречалась чаще, чем у  участников регистра АКТИВ 1. При  этом в  структуре ХСН во  вторую волну пандемии COVID-19 снизился удельный вес клинически выраженной ХСН III–IV ФК при  увеличении числа пациентов с начальными стадиями ХСН. Следует отметить, что для пациентов, включенных как в регистр АКТИВ 1, так и в регистр АКТИВ 2, был характерен высокий уровень полиморбидности (табл. 4). Отсутствие сопутствующих заболеваний было более редким феноменом в  регистре АКТИВ 2: лишь 19,20% пациентов не  имели таких заболеваний по  сравнению с  30,39% больных в  регистре АКТИВ 1 (p<0,0001). Число больных с  2–3 сопутствующими заболеваниями в  регистре АКТИВ 2 было статистически значимо больше, чем в  регистре АКТИВ 1 – 35,58 и  29,39% соответственно (p<0,0001). Каждый пятый (21,28%) пациент в  регистре АКТИВ 2 имел 4 сопутствующих заболевания и  более (по сравнению с 15,67% больных в регистре АКТИВ 1; p<0,0001). У пациентов, включенных в регистр АКТИВ 2, чаще, чем у  пациентов, включенных в  регистр АКТИВ 1, наблюдались такие комбинации 2 заболеваний, как  АГ  + ИБС, АГ + ХСН, АГ + ожирение, чаще наблюдались комбинации 3 заболеваний – АГ + ИБС + ХСН, АГ + ожирение + ИБС, а также чаще наблюдались комбинации 4 заболеваний – АГ + ИБС + ХСН + ожирение, АГ + ИБС + ХСН + СД 2-го типа, АГ + СД 2-го типа + ХСН + ожирение. Течение новой коронавирусной инфекции у  ряда пациентов сопровождалось развитием осложнений (табл. 5), причем по частоте их выявления когорты больных в первую и вторую волны пандемии различались. Обращало внимание значительное, практически 8-кратное увеличение частоты развития бактериальных пневмоний во  вторую волну пандемии, а  также нарастание, хотя и не столь значительное, частоты развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Реже регистрировались тромбозы глубоких вен (ТГВ) у пациентов, включенных в регистр АКТИВ 2, при сопоставимом числе случаев развития тромбоэмболии легочной артерии. В регистре АКТИВ 2 реже, чем в регистре АКТИВ 1, регистрировался «цитокиновый шторм». С одинаковой частотой встречались острое повреждение почек и нарушение мозгового кровообращения, частота развития этих осложнений не  превышала 1,50%. Развитие миокардита чаще наблюдалось во вторую волну пандемии COVID-19. На  следующем этапе исследования мы предприняли попытку проанализировать особенности клинических исходов у госпитализированных пациентов, включенных в регистры АКТИВ 1 и АКТИВ 2, и влияние сопутствующей патологии на  риск летального исхода у  больных COVID-19 в первую и вторую волны пандемии. Летальность госпитализированных пациентов в  регистре АКТИВ 1 была выше, чем в  регистре АКТИВ 2 (7,6% против 4,8% соответственно; р=0,015). В регистре АКТИВ 1 умершие пациенты были старше выживших, их средний возраст составил 70,87±13,11 года (средний возраст выживших 56,03±14,65 года; p80  лет (отношение шансов  – ОШ 7,449; 95% доверительный интервал – ДИ 5,601–9,907 и ОШ 3,073; 95% ДИ 1,901–4,968 соответственно), а также уменьшения значимости наличия АГ, ХБП и  ожирения. Для  популяции пациентов регистра АКТИВ 2 в  сравнении с  пациентами регистра АКТИВ 1 большее негативное для  неблагоприятного прогноза значение имели анемия, ХОБЛ и онкологическое заболевание. Такие предикторы, как инсульт в анамнезе, ХСН, ИБС, СД 2-го типа, были равнозначны для пациентов обоих регистров (см. рис. 1). Полиморбидность была важным предиктором летального исхода при  COVID-19 как для  госпитализированных пациентов, включенных в  АКТИВ 1, так и  для  пациентов регистра АКТИВ 2. Наличие ≥4  сопутствующих заболеваний ассоциировалось с  повышением риска летального исхода для  пациентов регистра АКТИВ 1 в 5,7 раза, а для пациентов АКТИВ 2 – в 4,9 раза. 

На  рис. 2 представлены наиболее часто встречающиеся комбинации сопутствующих заболеваний и их  влияние на  летальный исход. Обращало внимание, что в  основном это ССЗ в  сочетании с  АГ, СД и  ожирением. При  сравнительном анализе найдено, что в  популяции пациентов АКТИВ 2 уменьшилось негативное влияние на летальность комбинаций, включающих ожирение: АГ + СД 2-го типа + ХСН + ожирение, АГ + ИБС + ХСН + ожирение, АГ + СД 2-го типа + ожирение, АГ + ИБС + ожирение, АГ + ожирение. Комбинации, не включающие ожирение, были примерно равнозначными по  влиянию на летальность госпитализированных пациентов, особенно комбинация АГ + ИБС + СД 2-го типа + ХСН.

Обсуждение

Сравнение данных, полученных у  госпитализированных пациентов с COVID-19 в регистрах АКТИВ 1 и  АКТИВ 2, с  данными крупных регистров, выполненных в других странах, представляет большой интерес. В  ряде стран европейского, африканского, американского континентов [8–13] проводились попытки сравнения пациентов первой и второй волн пандемии COVID-19 для выявления различных особенностей, возможности прогнозирования дальнейшего течения инфекционного процесса. По данным регистра АКТИВ 2, во вторую волну пандемии заболевшие пациенты были старше, чем в первую волну, что само предопределяет бóльшую распространенность ССЗ в этой когорте пациентов, как мы это наблюдали в нашем исследовании. По данным крупного бразильского исследования [14], включавшего 678 235 пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2, средний возраст пациентов в  первую и  вторую волну был одинаковым (61  [47,0–73,0] и 61 [48,0–72,0] год соответственно; р>0,05). В  одном из  исследований Японии было показано, что вторая волна пандемии затронула большее число молодых людей, чем первая волна [15]. В Германии, Италии и Бельгии получены аналогичные результаты [16, 17]. Однако в  Испании, по  данным I.  Mollinedo-Gajate и  соавт. [18], пациенты, госпитализированные во  вторую волну, были старше, чем пациенты, госпитализированные в первую волну, что согласуется с результатами нашего исследования. В швейцарском исследовании отмечены следующие особенности пациентов во вторую волну пандемии COVID-19 в сравнении с первой: более старший возраст пациентов, уменьшение доли больных без  сопутствующих заболеваний [19]. Таким образом, анализ регистров позволяет считать, что во  вторую волну пандемии, как и  в  первую, поражались все возрастные группы, т. е. однозначных различий по возрасту во всех странах выявить не удается. По данным нашего исследования, пациенты, включенные в регистр АКТИВ 2, поступали в стационар в более тяжелом состоянии, чем  пациенты в  регистре АКТИВ 1. Это выражалось более обширным поражением ткани легких, более частой фебрильной лихорадкой, более высокими уровнями СРБ и тропонина, а также наиболее низкими значениями гемоглобина и  лимфоцитов. Эту закономерность мы связываем с  различной тактикой госпитализации пациентов в  первую и  вторую волну пандемии в  странах, принявших участие в  формировании регистров АКТИВ 1 и АКТИВ 2: во вторую волну пандемии более дифференцированно подходили к  решению вопроса о показаниях к госпитализации, отдавая предпочтения пациентам высокой и средней степени тяжести инфекционного процесса с ФР [20]. Более частое выявление повышенного уровня тропонина и  большая частота миокардита в когорте регистра АКТИВ 2 по сравнению с пациентами регистра АКТИВ 1 позволяет предположить, что в постковидном периоде после второй волны пандемии, возможно, пациентов с  повышенным риском формирования сердечной недостаточности будет больше, чем  после первой волны. Однако, по  данным исследования F.  Zeiser и  соавт. [14], пациенты в  первую и  вторую волну пандемии не  различались по  степени тяжести при госпитализации. В представленном исследовании, по данным регистров АКТИВ 1 и АКТИВ 2, во вторую волну пандемии у госпитализированных пациентов чаще наблюдались АГ, ожирение, ИБС, ИМ, инсульт, СД 2-го типа, онкологические заболевания, но реже  – тяжелая форма ХСН (III–IV ФК) и был более высокий уровень полиморбидности. Эти заболевания являлись важными предикторами летального исхода при COVID-19 как в первую, так и во вторую волну пандемии. В когорте пациентов регистра АКТИВ 2 чаще, чем у пациентов, включенных в АКТИВ 1, имелись такие комбинации заболеваний, как АГ + ИБС, АГ + ХСН, АГ + ожирение, АГ + ИБС + ХСН, АГ + ожирение + ИБС, АГ + ИБС + ХСН + ожирение, АГ + ИБС + ХСН + СД 2-го типа, АГ + СД 2-го типа + ХСН + ожирение. Это, с  одной стороны, свидетельствует о  более тяжелом клиническом статусе пациентов, а с другой, заставляет предполагать бóльшую частоту развития сердечно-сосудистых осложнений в постгоспитальном периоде во время второй волны пандемии. I. Mollinedo-Gajate и соавт. [18] в  своем исследовании отмечают аналогичную закономерность. Однако согласно исследованию F.  Zeiser и  соавт. [14], пациенты в первую и вторую волны пандемии COVID-19 не различались по степени полиморбидности и частоте выявления сопутствующих заболеваний. При сравнительном анализе данных регистра АКТИВ 1 и  регистра АКТИВ 2 обращало внимание, что во  вторую волну пандемии имелось увеличение частоты развития бактериальных пневмоний, но  отмечено более редкое развитие ТГВ и «цитокинового шторма». Возможно, это связано с изменением тактики лечения пациентов в первую и во вторую волны пандемии [20]. К началу второй волны, согласно клиническим рекомендациям, в  практике ведения госпитализированных пациентов чаще использовались антикоагулянты, в том числе в лечебных дозах. В то же время во  время второй волны пандемии началось широкое использование глюкокортикоидов, что  позволило снизить частоту «цитокинового шторма» и летальность, но  возможно, способствовало повышению частоты развития бактериальных осложнений. Сходные результаты продемонстрированы в  общенациональном исследовании в Германии [21], в котором показано, что частота госпитализаций в отделение реанимации и интенсивной терапии из-за COVID-19 во время второй волны снизилась в  2  раза по  сравнению с  первой волной пандемии. Причиной этого, по мнению авторов, могли стать разработанные стандарты по кислородной поддержке, а также адекватная фармакотерапия, в  том числе использование системных глюкокортикостероидов. По  нашим данным, госпитальная летальность пациентов снизилась во  вторую волну пандемии COVID-19 и составила 4,8% против 7,6% в первую волну. В исследовании G. Fan и соавт. [12] показаны тенденции летальности в разных странах. Согласно анализу, среди 53 наиболее пострадавших стран или регионов у 43 было очевидное снижение коэффициента летальности, а у остальных 10 – наоборот, повышение. Авторы этого исследования обсудили некоторые теории различной динамики летальности, например эффект «урожая», согласно которому, большое число пожилых людей и людей с проблемами со здоровьем, вероятно, умерли во время первой волны, особенно в  странах с  высоким уровнем заражения. Напротив, если в стране (например, Гонконг) первая волна имела невыраженный характер, то в период второй волны наблюдалось увеличение летальности. Вторая возможная причина  – лучшая подготовка системы здравоохранения и  внедрение в  практику более эффективных методов лечения во  время второй волны пандемии. Обсуждены также возможности мутации вируса и влияние факторов внешней среды. По  данным регистров АКТИВ 1 и  АКТИВ 2, наиболее сильными предикторами летального исхода у  госпитализированных были возраст 80  лет и  старше, ФП, инсульт в  анамнезе, ХСН, АГ, ХБП, ИБС, СД 2-го типа, анемия, ХОБЛ, ожирение и активное онкологическое заболевание, а  также полиморбидность пациентов. Ранее мы сообщали об этих предикторах неблагоприятного течения острого периода инфекции [4, 22]. Наши данные не противоречат данным других исследований по предикторам неблагоприятного прогноза COVID-19 [23–25]. Принципиальным отличием полученных данных в нашем исследовании от  приведенных данных других регистров является изучение влияния комбинаций различных сопутствующих заболеваний на риск летального исхода. Наши данные позволяют считать, что как в первую, так и во  вторую волну пандемии наиболее часто встречающимися комбинациями сопутствующих заболеваний были: АГ + ХСН + СД 2-го типа + ожирение, АГ + ИБС + ХСН + СД 2-го типа, АГ + ИБС + ХСН + ожирение. Данные комбинации сопутствующих заболеваний ассоциировались с повышением риска летального исхода, что  необходимо учитывать в  работе практического врача. Такой подход к оценке риска летальности у госпитализированных больных COVID-19 позволяет повысить эффективность работы врача с самого начала ведения пациента с COVID-19, поскольку уже на этапе сбора анамнеза возможно с высокой степенью вероятности высказаться о прогнозе и скорректировать схему лечения.

Заключение

Сравнительный анализ групп пациентов, включенных в регистры АКТИВ 1 и АКТИВ 2, показал, что пациенты, перенесшие инфицирование SARS-CoV-2 во  вторую волну пандемии, были старше и поступали в стационар в более тяжелом состоянии, чем  пациенты в  первую волну. У  пациентов во  вторую волну пандемии наблюдалось более обширное поражение легких, чаще была фебрильная лихорадка, выше уровни С-реактивного белка и тропонина, ниже уровни гемоглобина и лимфоцитов. Это, вероятно, связано с различной тактикой госпитализации пациентов в первую и вторую волну пандемии в странах, принявших участие в формировании регистров АКТИВ 1 и АКТИВ 2. Во  вторую волну пандемии COVID-19 у  госпитализированных пациентов чаще наблюдались артериальная гипертензия, ожирение, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт, сахарный диабет 2-го типа, онкологические заболевания, хроническая сердечная недостаточность I–II функционального класса, но  реже определялась тяжелая форма хронической сердечной недостаточности (III–IV функционального класса) и  был более высокий уровень полиморбидности. Во  вторую волну пандемии имелось увеличение частоты развития бактериальных пневмоний, но наблюдалось более редкое развитие тромбоза глубоких вен и «цитокинового шторма». Это можно объяснить различиями в схемах терапии COVID-19 в первую и вторую волны пандемии. Несмотря на  более старший возраст, более тяжелый клинический статус, бóльшую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у  пациентов в  регистре АКТИВ 2, госпитальная летальность пациентов снизилась во вторую волну пандемии и составила 4,8% против 7,6% в первую волну, что, вероятно, обусловлено лучшей подготовкой системы здравоохранения и  внедрением в практику более эффективных методов лечения во время второй волны пандемии. Вне зависимости от волны пандемии COVID-19 у госпитализированных пациентов наиболее сильными предикторами летального исхода являются: возраст пациентов (80 лет и старше), фибрилляция предсердий, инсульт в  анамнезе, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа, анемия, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение и  активное онкологическое заболевание, а  также полиморбидность. Наиболее часто встречающимися комбинациями сопутствующих заболеваний, неблагоприятными для  прогноза исхода COVID-19, как в  первую, так и во  вторую волны пандемии в  7 странах Евразийского региона были следующие: артериальная гипертензия + хроническая сердечная недостаточность + сахарный диабет 2-го типа + ожирение, артериальная гипертензия + ишемическая болезнь сердца + хроническая сердечная недостаточность + сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия + ишемическая болезнь сердца + хроническая сердечная недостаточность + ожирение.

Ограничения исследования

Хотя в  регистры включались все пациенты, которые последовательно поступали в  больницы, нельзя исключить некоторую систематическую ошибку отбора. Наше исследование может иметь ограничения многоцентровых регистров с  ограниченными возможностями для проверки данных каждого пациента.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) situation report — 48. Av. at: https://www.who.int/docs/defaultsource/coronaviruse/situation-reports/20.... pdf. 2020.
2. ESC European Society of Cardiology. COVID-19 and Cardiology. ESC guidance for the diagnosis and management of CV disease during the COVID-19 pandemic. [Internet] Available at: https://www. escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology
3. Pillai P, Joseph JP, Fadzillah NHM, Mahmod M. COVID-19 and Major Organ Thromboembolism: Manifestations in Neurovascular and Cardiovascular Systems. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2021;30(1):105427. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105427
4. Arutyunov G.P., Tarlovskaya E.I., Arutyunov A.G., Belenkov Yu.N., Konradi A.O., Lopatin Yu.M. et al. International register “Dynamics analysis of comorbidities in SARS-CoV-2 survivors” (AKTIV SARSCoV-2): analysis of predictors of short-term adverse outcomes in COVID-19. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(4):116–31. [Russian: Арутюнов Г.П., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г., Беленков Ю.Н., Конради А. О., Лопатин Ю.М. и др. Международный регистр “Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицироВание SARS-CoV-2” (AКТИВ SARSCoV-2): анализ предикторов неблагоприятных исходов острой стадии новой коронавирусной инфекции. Российский кардиологический журнал. 2021;26(4):116-31]. DOI: 10.15829/1560-4071- 2021-4470
5. Certificate of registration of the database No. 2021622728. Database of the register ‘ACTIV1 & ACTIV2’ Analysis of the dynamics of Comorbid diseases in patients who have been infected with SARS-CoV-2. Copyright holder: Association ‘Eurasian Association of Therapists’ 01.12.2021. [Russian: Свидетельство о регистрации базы данных №2021622728. База данных регистра «АКТИВ 1 & АКТИВ 2» Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицироВание SARS-CoV-2. Правообладатель: ассоциация «Евразийская ассоциация терапевтов». 01.12.2021]
6. Salehi-Vaziri M, Fazlalipour M, Seyed Khorrami SM, Azadmanesh K, Pouriayevali MH, Jalali T et al. The ins and outs of SARS-CoV-2 variants of concern (VOCs). Archives of Virology. 2022;167(2):327–44. DOI: 10.1007/s00705-022-05365-2
7. Arutyunov G.P., Tarlovskaya E.I., Arutyunov A.G., Belenkov Yu.N., Konradi A.O., Lopatin Yu.M. et al. International register “Dynamics analysis of comorbidities in SARS-CoV-2 survivors” (AСTIV) and the register “Analysis of hospitalizations of comorbid patients infected during the second wave of SARS-CoV-2 outbreak” (AСTIV 2). Russian Journal of Cardiology. 2021;26(3):103–13. [Russian: Арутюнов Г.П., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г., Беленков Ю.Н., Конради А.О., Лопатин Ю.М. и др. Международный регистр “Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицироВание SARSCoV-2” (AКТИВ) и регистр “Анализ госпитализаций Коморбидных пациенТов ИнфицироВанных в период второй волны SARS-CoV-2” (AКТИВ 2). Российский кардиологический журнал. 2021;26(3):103-13]. DOI: 10.15829/1560-4071- 2021-4358
8. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, Hardwick HE, Pius R, Norman L et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ. 2020;369:m1985. DOI: 10.1136/bmj.m1985
9. Salyer SJ, Maeda J, Sembuche S, Kebede Y, Tshangela A, Moussif M et al. The first and second waves of the COVID-19 pandemic in Africa: a cross-sectional study. The Lancet. 2021;397(10281):1265–75. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00632-2
10. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020;323(20):2052–9. DOI: 10.1001/jama.2020.6775
11. Contou D, Fraissé M, Pajot O, Tirolien J-A, Mentec H, Plantefève G. Comparison between first and second wave among critically ill COVID-19 patients admitted to a French ICU: no prognostic improvement during the second wave? Critical Care. 2021;25(1):3. DOI: 10.1186/s13054-020-03449-6
12. Fan G, Yang Z, Lin Q, Zhao S, Yang L, He D. Decreased Case Fatality Rate of COVID‐19 in the Second Wave: A study in 53 countries or regions. Transboundary and Emerging Diseases. 2021;68(2):213–5. DOI: 10.1111/tbed.13819
13. Gallo V, Chiodini P, Bruzzese D, Kondilis E, Howdon D, Mierau J et al. Comparing the COVID-19 pandemic in space and over time in Europe, using numbers of deaths, crude rates and adjusted mortality trend ratios. Scientific Reports. 2021;11(1):16443. DOI: 10.1038/ s41598-021-95658-4
14. Zeiser FA, Donida B, da Costa CA, Ramos G de O, Scherer JN, Barcellos NT et al. First and second COVID-19 waves in Brazil: A crosssectional study of patients’ characteristics related to hospitalization and in-hospital mortality. The Lancet Regional Health - Americas. 2022;6:100107. DOI: 10.1016/j.lana.2021.100107
15. Saito S, Asai Y, Matsunaga N, Hayakawa K, Terada M, Ohtsu H et al. First and second COVID-19 waves in Japan: A comparison of disease severity and characteristics. Journal of Infection. 2021;82(4):84–123. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.10.033
16. Coccia M. The impact of first and second wave of the COVID-19 pandemic in society: comparative analysis to support control measures to cope with negative effects of future infectious diseases. Environmental Research. 2021;197:111099. DOI: 10.1016/j.envres.2021.111099
17. Soriano V, Ganado-Pinilla P, Sanchez-Santos M, Gómez-Gallego F, Barreiro P, de Mendoza C et al. Main differences between the first and second waves of COVID-19 in Madrid, Spain. International Journal of Infectious Diseases. 2021;105:374–6. DOI: 10.1016/j. ijid.2021.02.115
18. Mollinedo-Gajate I, Villar-Álvarez F, Zambrano-Chacón M de los Á, Núñez-García L, de la Dueña-Muñoz L, López-Chang C et al. First and Second Waves of Coronavirus Disease 2019 in Madrid, Spain: Clinical Characteristics and Hematological Risk Factors Associated With Critical/Fatal Illness. Critical Care Explorations. 2021;3(2):e0346. DOI: 10.1097/ CCE.0000000000000346 
19. Strålin K, Wahlström E, Walther S, Bennet-Bark AM, Heurgren M, Lindén T et al. Mortality trends among hospitalised COVID-19 patients in Sweden: A nationwide observational cohort study. The Lancet Regional Health - Europe. 2021;4:100054. DOI: 10.1016/j. lanepe.2021.100054
20. Ministry of Health of Russian Federation. Temporary methodical recommendations. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-2019). Version 9 (26.10.2020). Av. at: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548.... 2020. [Russian: Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 9 (26.10.2020). Доступно на: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548...
21. Karagiannidis C, Windisch W, McAuley DF, Welte T, Busse R. Major differences in ICU admissions during the first and second COVID-19 wave in Germany. The Lancet Respiratory Medicine. 2021;9(5):e47– 8. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00101-6
22. Arutyunov G.P., Tarlovskaya E.I., Arutyunov A.G., Belenkov Yu.N., Konradi A.O., Lopatin Yu.M. et al. International register “Dynamics analysis of comorbidities in SARS-CoV-2 survivors” (ACTIV SARS-CoV-2): analysis of 1,000 patients. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):98–107. [Russian: Арутюнов Г.П., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г., Беленков Ю.Н., Конради А.О., Лопатин Ю.М. и др. Международный регистр “Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2 (AКТИВ SARS-CoV-2)”: анализ 1000 пациентов. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):98-107]. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4165
23. Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, Jacobson SD, Meyer BJ, Balough EM et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. The Lancet. 2020;395(10239):1763–70. DOI: 10.1016/ S0140-6736(20)31189-2
24. Ciceri F, Castagna A, Rovere-Querini P, De Cobelli F, Ruggeri A, Galli L et al. Early predictors of clinical outcomes of COVID-19 outbreak in Milan, Italy. Clinical Immunology. 2020;217:108509. DOI: 10.1016/j.clim.2020.108509
25. Palaiodimos L, Kokkinidis DG, Li W, Karamanis D, Ognibene J, Arora S et al. Severe obesity, increasing age and male sex are independently associated with worse in-hospital outcomes, and higher in-hospital mortality, in a cohort of patients with COVID-19 in the Bronx, New York. Metabolism. 2020;108:154262. DOI: 10.1016/j.metabol.2020.154262

Исследование опубликовано в журнале Кардиология. 2022; том 62, № 12,стр. 38-49.