Когнитивные нарушения у пациентов с хронической болезнью почек в додиализном периоде

Авторы

Никитина А. А. (невролог, цефалголог), Хрулев А. Е., Кузнецов А. Н.

Введение. Хроническая болезнь почек (ХБП) занимает одну из лидирующих позиций среди хронических неинфекционных патологий и находится в числе самых значимых проблем современного здравоохранения. К 2040 г. ХБП окажется на пятом месте среди наиболее частых причин сокращения продолжительности жизни во всем мире [1]. По мировым данным, глобальная распространенность ХБП в общей популяции в среднем составляет 14,4 % [2, 5], что сопоставимо с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, ожирение [3, 5]. В РФ признаки ХБП отмечаются у 36 % населения в возрасте старше 60 лет, у 16 % лиц трудоспособного возраста, а при наличии у них сердечно-сосудистых заболеваний — в 26 % случаев [3, 5].

В последнем пересмотре (2019 г.) клинических рекомендаций ESC / EAS (European Society of Cardiology / European Atherosclerosis Society) по коррекции дислипидемий и снижению сердечно-сосудистого риска (ССР) в клинической практике наличие ХБП и уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) отнесены к независимым критериям, определяющим категорию ССР пациента [4]. Структурные и функциональные патологические перестройки церебрального сосудистого русла при ХБП могут быть объяснены воздействием «традиционных» (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ожирение) и «специфических» для ХБП факторов церебро васкулярного риска (эндотелиальная дисфункция, нарушение фосфорно-кальциевого обмена, кальцификация сосудистой стенки и недостаток фактора klotho, гипергомоцистеинемия, β2 -микроглобулинемия, накопление уремических токсинов, анемия, дисфункция форменных элементов крови, оксидативный стресс, хроническое воспаление и др.) [5–7]. Считается, что цереброваскулярные заболевания среди пациентов с ХБП встречаются, как минимум, в 2 раза чаще по сравнению с общей популяцией и потенциально определяют сердечнососудистый прогноз и риск развития когнитивных нарушений (КН) у пациентов с ХБП, как в додиализный, так и в диализный период [8–11]. По данным систематического обзора и мета-анализа, проведенного T. Etgen с соавт. в 2012 г., ХБП является независимым соматическим фактором риска развития КН [12].

Цель: исследование когнитивного статуса больных в додиализном периоде в зависимости от стадии ХБП и категории ССР пациентов.

Материал и методы. Обследовали 98 пациентов с ХБП в додиализном периоде, находившихся на амбулаторном лечении с января по ноябрь 2019 г. в урологическом центре поликлиники № 3 Приволжского окружного медицинского центра ФМБА России и на стационарном лечении в нефрологическом отделении ГБУЗ НО «НОКБ им. Н. А. Семашко». Диагноз ХБП и стадия ХБП устанавливались нефрологом согласно критериям клинических рекомендаций Научного общества нефрологов России (НОНР) и Международной классификации болезней 10-го пересмотра (табл. 1).

Примечание: ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Примечание: АССЗ — атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание; СД — сахарный диабет; ХС ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности; ОКС — острый коронарный синдром; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; КШ — коронарное шунтирование; ТИА — транзиторная ишемическая атака; КТ — компьютерная томография; ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; * — комментарии авторов.

Для диагностики и определения стадии ХБП производился расчет СКФ по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration), учитывающей расу, пол, возраст, показатель креатинина сыворотки крови и считающейся наиболее точной для взрослого населения [13].

Включение пациентов осуществляли методом сплошной выборки. Критериями включения являлись: возраст больных от 18 до 65 лет (средний возраст 47,1±11,2 года), стаж ХБП не менее 1 года, способность понимать обращенную речь и выполнять инструкции.

Критериями исключения служили: терминальная стадия ХБП и получение заместительной почечной терапии, наличие клинически выраженного депрессивного синдрома, прием препаратов, которые потенциально могли бы изменить когнитивный статус (седативные препараты, транквилизаторы, нейролептики и др.), а также наличие нейродегенеративных заболеваний, потенциально приводящих к КН (болезнь Альцгеймера, Паркинсона и др.). Кроме того, из исследования исключены пациенты с ХБП, имевшие другие факторы непочечного происхождения, признанные клиническими рекомендациями ESC / EAS важными в формировании сердечно-сосудистого риска, а именно: наличие в анамнезе обследуемых перенесенного острого коронарного синдрома, стабильной стенокардии, чреcкожного коронарного вмешательства, коронарного шунтирования или других операций на артериях, инсульта, транзиторных ишемических атак; общий холестерин >8 ммоль / л, и / или ХС ЛНП>4,9 ммоль / л, и / или АД≥180 / 110 мм рт. ст., наличие семейной гиперхолестеринемии, сахарного диабета более 10 лет в анамнезе; наличие гемодинамически значимого атеросклероза церебральных артерий [4].

Обследуемые пациенты с ХБП в додиализном периоде были подразделены на три группы соответственно критериям категорий ССР, предложенных Клиническими рекомендациями ESC / EAS (2019) по коррекции дислипидемии и снижению ССР в клинической практике (табл. 2). В 1-ю группу зачислены 32 пациента с низким или умеренным ССР и ХБП стадии С1 или С2 (23 мужчины и 9 женщин, средний возраст 40,2±7,8 года); во 2-ю группу вошли 34 пациента с высоким ССР и ХБП стадии С3а или С3б (21 мужчина и 13 женщи н, средний возраст 47,6±11,9 года); 3-ю группу составили 32 пациентас очень высоким ССР и ХБП стадии С4 (19 мужчин и 13 женщин, средний возраст 53,4±10,5 года).

Пациенты в исследованных группах были сопоставимы по полу и возрасту, однако имели разный стаж заболевания, уровень снижения СКФ, уровень образования. Подробная характеристика исследованных групп представлена в табл. 3.

Примечание: ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Все пациенты прошли клинико-неврологическое обследование, включавшее сбор жалоб, анамнеза, однократное исследование неврологического и когнитивного статуса.

Для оценки когнитивных функций использовали SAGE-тест (Self-administered Gerocognitive Examination), направленный на выявление легких и умеренных нарушений памяти и мышления. Выбор этого теста обусловлен более высокой специфичностью и чувствительностью исследования по сравнению с более популярным опросником MMSE (специфичность SAGE 95 % против 90 % MMSE, чувствительность 79 % против 71 % MMSE), а также минимальной возможностью субъективного влияния врача на результат прохождения теста пациентом, что позволило более объективно выявлять даже начальные проявления КН у обследованных больных [14]. SAGE-тест состоит из 12 заданий на ориентацию в месте и времени, название предметов, поиск сходства предметов, счет, память, рисование трехмерной фигуры и часов, оценку словаря пациента, построение последовательности и задание на трансформацию фигуры. Результат теста >20 баллов оценивался как норма; 17–19 баллов — наличие легких КН; 15–16 баллов — наличие умеренных КН; менее 14 баллов — наличие деменции.

Исследование одобрено Этическим комитетом Приволжского исследовательского медицинского университета и проведено в соответствии с положениями Хельсинкской декларации (2013). Все обследуемые пациенты были информированы о целях и сути исследования и дали письменное согласие на участие.

Обработка и статистический анализ данных проведены при помощи программного обеспечения MS Excell 2010 и интегрированной среды разработки RStudio. Исследуемые группы сравнивались попарно. В начале анализа определялся тип распределения исследуемых показателей (применен тест Шапиро — Уилка). Так как распределение отличалось от нормального, для оценки значимости различий применялся непараметрический критерий Манна — Уитни, для описания данных использовались медиана и квартильный диапазон. Данные представлены в формате медианы Me и квартилей [Q1; Q3]. Различия считались значимыми при уровне p≤0,05 в исследовании КН у групп с разным уровнем образования. В остальных случаях проводилось множественное сравнение (три группы), поэтому уровень значимости, с учетом поправки Бонферрони, составил p≤0,017.

Результаты. По итогам проведенного исследования, 27 пациентов (26,5 %) отметили субъективное снижение концентрации внимания, памяти и трудности мышления. Пациенты часто использовали для описания своего состояния такие дескрипторы, как «туман в голове», «тупость», «ничего в голове не держится», «мысли тугие», отмечали трудности при подборе слов во время разговора, забывчивость и трудности при освоении новых навыков.

В результате объективной оценки когнитивного статуса с применением SAGE-теста у пациентов с ХБП в додиализном периоде КН выявлены уже на ранней стадии заболевания. Нарушения познавательных функций прогрессировали по мере нарастания почечной недостаточности и стажа заболевания. Так, легкие КН выявлены у 22,4 % (22 пациентов), умеренные у 16,3 % (16 пациентов), деменция у 1 8,3 % (18 пациентов), при этом в 1-й группе сравнения у 62,5 % пациентов КН не выявлено; во 2-й группе этот показатель составил 55,9 %; в 3-й группе лишь у 9,5 % КН не выявлялись (табл. 4).

Примечание: ХБП — хроническая болезнь почек; ССР — сердечно-сосудистый риск; КН — когнитивные нарушения; SAGE-тест — Self-administered Gerocognitive Examination.

Больше половины (53,4 %) пациентов с ХБП в додиализном периоде, имевшие КН по результатам нейропсихологического тестирования, субъективных расстройств не замечали и, соответственно, не предъявляли жалоб врачу-исследователю.

В ходе нейропсихологического исследования выявлены достоверные различия когнитивного статуса у пациентов с ХБП в додиализном периоде и разным образовательным цензом респондентов. Независимо от стажа заболевания у лиц с высшим образованием деменция выявлялась реже по сравнению с лицами со средним профессиональным образованием (p≤0,001).

Наибольшие трудности вызывали задания на счет и кратковременную память, поиск общего между двумя предметами, построение последовательности, в то время как ориентация в пространстве и времени, функция называния предметов оставались неизменными практически у всех обследуемых.

В целом у пациентов с ХБП в додиализном периоде в первую очередь отмечались нарушения функции памяти, конструктивно-пространственного и логического мышления. Сами же пациенты чаще всего жаловались на трудности при подборе слов во время разговора, при освоении новых навыков, забывчивость, «тугое» мышление.

Полученные в работе данные констатировали наличие КН у пациентов с ХБП уже на ранней стадии заболевания (37,5 %). Частота развития КН прогрессировала по мере нарастания почечной недостаточности и стажа заболевания (p≤0,01) и достигала 90,5 % в 3-й исследуемой группе (пациенты с ХБП С4 и очень высоким ССР) (рисунок).

Обсуждение. В работе впервые описаны спектр и частота развития КН у пациентов с ХБП в зависимости от стадии заболевания и новых критериев стратификации ССР, предложенных ESC / EAS (2019). Согласно этим критериям, стадия ХБП является одним из факторов, определяющих категорию ССР. В исследование включены пациенты только со «специфическими» для ХБП факторами цереброваскулярного риска и не имевшие других традиционных факторов непочечного происхождения, что принципиально отличало работу в ряду ранее проведенных исследований. Стадия ХБП непосредственно определяла категорию ССР обследованных пациентов.

Результаты, полученные при проведении SAGEтеста, свидетельствовали о высокой вероятности развития КН в данной категории больных (в 57 % случаев) и «специфической» роли ХБП в развитии КН. Активный расспрос пациента на предмет наличия когнитивных жалоб без дополнительного применения когнитивных шкал и опросников оказался недостаточным и малоинформативным. Только 26,5 % респондентов предъявляли жалобы когнитивного характера. Результаты указывают на необходимость своевременной диагностики КН у пациентов с ХБП в додиализном периоде с использованием скрининговых нейропсихологических шкал (не реже 1 раза в год). Полученные данные согласуются с результатами другого отечественного исследования (Рогова И. В. и др., 2015), в котором КН у пациентов с ХБП додиализной стадии выявлялись у 68,6 % пациентов [8].

Данные о высокой распространенности КН у пациентов с ХБП согласуются также с ранее выполненными работами зарубежных авторов. Так, во впервые проведенном систематическом обзоре и мета-анализе T. Etgen с соавт. (2012) предположили взаимосвязь наличия ХБП и развития КН и подтвердили гипотезу о том, что ХБП является независимым соматическим фактором риска развития КН [12]. В результате осуществленного мета-анализа авторами сделан вывод о снижении когнитивных функций у пациентов с ХБП по сравнению с пациентами без почечной патологии (ОШ 1,65; 95 % ДИ 1,32–2,05; p<0,001) [12]. Вероятность развития КН у пациентов с ХБП в данном мета-анализе была выше у пациентов со СКФ 45 мл / мин / 1.73 м2 (стадия ХБП С3б и С4) по сравнению с пациентами со СКФ <45–60 мл / мин / 1,73 м2 (стадия ХБП С2 и С3а), что согласуется с полученными нами данными [12].

Результаты нашего исследования подтверждают факт, что КН встречаются уже на ранней стадии развития ХБП (КН у пациентов с ХБП стадии С1 и С2 встречались у 37,5 % обследованных с низким или умеренным ССР) и прогрессировали по мере нарастания почечной дисфункции и стажа заболевания (КН выявлялись у 44,1 % пациентов с ХБП стадии С3а и С3б и высоким ССР и у 90,5 % больных с ХБП стадии С4 и очень высоким ССР), что свидетельствует о необходимости ранней диагностики цереброваскулярных нарушений и когнитивных расстройств среди пациентов с ХБП в додиализном периоде с последующей разработкой персонифицированных терапевтических стратегий.

В нашей работе у пациентов с ХБП в додиализном периоде преобладали нарушения памяти, конструктивно-пространственного и логического мышления, что согласуется с данными другого ранее проведенного зарубежного систематического обзора и метаанализа, в котором I. Bergerс с соавт. (2016) отметили широкий спектр возможных когнитивных расстройств у пациентов с ХБП. На первый план авторы поставили вероятность развития нарушений пространственного мышления, внимания и речи, отдельно отметив индивидуальный характер траектории развития КН у конкретного больного с ХБП [15].

При выявлении КН дальнейшее ведение пациента с ХБП должно выполняться совместно нефрологом, неврологом и нейропсихологом согласно клиническим рекомендациям по ведению больных с КН в общей популяции. Специфические лечебные подходы к коррекции когнитивных расстройств у пациентов с ХБП в настоящий момент не разработаны. Необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Заключение. ХБП является независимым фактором риска развития КН. Нарушения познавательных функций прогрессируют по мере нарастания стадии ХБП и увеличения категории ССР пациента. Когнитивные нарушения выявлялись у 37,5 % больных с ХБП и низким или умеренным ССР, у 44,1 % пациентов с ХБП и высоким ССР и у 90,5 % больных с ХБП и очень высоким ССР. Результаты исследования показывают актуальность ранней диагностики когнитивных расстройств у пациентов с ХБП в додиализном периоде с последующей разработкой персонифицированных терапевтических стратегий.

Литература

1. Kam-Tao Li P, Garcia-Garcia G, Lui S-F, et al. Kidney health for everyone everywhere: from prevention to detection and equitableaccess to care. Therapeutic Archive 2020; 92 (6): 4–14. Russian (Кам-Тао Ли Ф., Гарсия-Гарсия Г., Луи С. Ф. и др. Здоровые почки всем и везде: от профилактики и выявления до равного доступа к медицинской помощи. Терапевтический архив 2020; 92 (6): 4–14).
2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Global prevalence of chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016; 11 (7): e0158765.
3. Chronic kidney disease: Clinical guidelines / Association of Nephrologists of Russia, 2019. Russian (Хроническая болезнь почек: клинические рекомендации / Ассоциация нефрологов России, 2019. URL: http://nonr.ru / wpcontent / uploads / 2020 / 01 / Clin_guidlines_CKD_24.11_fi nal-3–3. pdf (12 марта 2020)).
4. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC / EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modifi cation to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020; 41 (1): 111–88.
5. Nikitina AA, Khrulev AE. Cerebrovascular disorders of the predialysis period of chronic kidney disease and development mechanisms. Medical Almanac 2018; 56 (5): 28–32. Russian (Никитина А. А., Хрулев А. Е. Цереброваскулярные расстройства додиализного периода хронической болезни почек и механизмы их развития. Медицинский Альманах 2018; 56 (5): 28–32).
6. Khrulev AE, Nikitina AA, Khrul eva NS. Specifi c risk factors for cerebrovascular disorders in patients with chronic kidney disease in the pre-dialysis period. Cardiovascular Therapy and Prevention 2019; 18 (3): 88–93. Russian (Хрулёв А. Е., Никитина А. А., Хрулёва Н. С. Специфические факторы риска развития цереброваскулярных нарушений у пациентов хронической болезнью почек в додиализный период. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2019; 18 (3): 88–93).
7. Polyakova IV, Borovkova NYu, Maslova TI, et al. View of the vascular stiff ness and cardiovascular risk in patients with chronic glomerulonephritis. Therapy 2019; 28 (2): 89–94. Russian (Полякова И. В., Боровкова Н. Ю., Маслова Т. И. и др. Взгляд на жесткость сосудистой стенки и сердечно-сосудистый риск у больных хроническим гломерулонефритом. Терапия 2019; 28 (2): 89–94).
8. Rogova IV, Fomin VV, Damulin IV, et al. Vascular cognitive impairments in chronic kidney disease. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics 2015; 7 (1): 11–8. Russian (Рогова И. В., Фомин В. В., Дамулин И. В. и др. Сосудистые когнитивные нарушения при хронической болезни почек. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2015; 7 (1): 11–8).
9. Mark PB. Strategies to manage cardiovascular risk in chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation 2017; 33 (1): 23–5.
10. Khrulev AE, Studyanikova SF, Langraf SV, et al. Cognitive impairment in patients on hemodialysis. Neurology Bulletin 2019; 51 (2): 36–40. Russian (Хрулёв А. Е., Студяникова С. Ф., Ланграф С. В. и др. Когнитивные нарушения у пациентов, находящихся на программном гемодиализе. Неврологический вестник 2019; 51 (2): 36–40).
11. Khrulev AE, Tolbuzova DD, Plokhenko EA, et al. Cognitive status and risk factors for cognitive impairment in dialysis patients. General Reanimatology 2020; 16 (4): 21–31. Russian (Хрулев А. Е., Толбузова Д. Д., Плохенко Е. А. и др. Когнитивный статус и факторы риска когнитивных нарушений у диализных пациентов. Общая реаниматология 2020; 16 (4): 21–31).
12. Etgen T, Chonchol M, Förstl H, Sander D. Chronic kidney disease and cognitive impairment: A systematic review and metaanalysis. Am J Nephrol 2012; 35 (5): 474–82.
13. Matsushita K, Mahmoodi BK, Woodward M, et al. Comparison of Risk Prediction Using the CKD-EPI Equation and the MDRD Study Equation for Estimated Glomerular Filtration Rate. JAMA 2012; 307 (18): 1941–51.
14. Scharre DW, Chang S-I, Murden RA, et al. A Brief Cognitive Assessment Instrument for Mild Cognitive Impairment (MCI) and Early Dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 2010; (24): 64–71.
15. Berger I, Wu S, Masson P, et al. Cognition in chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. BMC Med 2016; 14 (206).

Никитина А. А., Хрулев А. Е., Кузнецов А. Н. Когнитивные нарушения у пациентов с хронической болезнью почек в додиализном периоде. Саратовский научно-медицинский журнал 2021; 17 (1): 136–142.