1
Вновь диагностированные заболевания и частота их возникновения у пациентов после новой коронавирусной инфекции. Результаты международного регистра "Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2 (АКТИВ SARS-CoV-2)
Авторы
Арутюнов Г. П., Тарловская Е. И., Арутюнов А. Г., Киселева Н.В. и др.
Цель. Проанализировать вновь возникшие заболевания и особенности течения постковидного периода у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), за 12 мес. наблюдения.
Материал и методы. Всего в регистр АКТИВ включено 9364 последовательно госпитализированных пациента. Начало набора пациентов в регистр АКТИВ 29.06.2020, завершение набора 30.03.2021, что соответствует 1-й и 2-й волне пандемии. Демографические, клинические, лабораторные данные, данные компьютерной томографии, клинического течения в больнице и осложнений COVID-19 были извлечены из электронных медицинских карт с использованием стандартной формы для сбора данных. Дизайн регистра предполагал для изучения особенностей течения постковидного периода проведение контрольных телефонных опросов с помощью стандартной карты через 3, 6, 12 мес.
Результаты. По данным регистра АКТИВ, у 18,1% пациентов, перенесших COVID-19, в течение последующих 12 мес. были зарегистрированы вновь диагностированные заболевания (ВДЗ). В структуре ВДЗ преобладали артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД) 2 типа и ишемическая болезнь сердца (ИБС). При сравнении стандартизированной по возрасту заболеваемости ВДЗ (АГ, ИБС, СД) в постковидный период в регистре АКТИВ с заболеваемостью ВДЗ в 2019г по данным Росстат и ожидаемой заболеваемостью ВДЗ по данным исследования ЭПОХА установлено, что АГ, СД, ИБС у пациентов, перенесших COVID-19, регистрировались чаще: АГ в 7,0 и 4,4 раза, СД в 7,3 и 8,8 раз, ИБС в 2,3 и 2,9 раза, соответственно.
ВДЗ чаще всего развивались у пациентов в возрасте от 47 до 70 лет. При сравнении фактического и ожидаемого (по данным эпидемиологического исследования ЭПОХА) количества случаев вновь диагностированных АГ, ИБС и СД в зависимости от возраста было обнаружено, что фактическое количество случаев в популяции пациентов регистра АКТИВ достоверно больше, чем ожидаемое для пациентов в возрасте 45-69 лет, а для пациентов с АГ или СД и в возрасте <45 лет.
Пациенты с ВДЗ в сравнении с пациентами без ВДЗ имели более тяжелое течение острого периода COVID-19. Статистическими значимыми независимыми предикторами возникновения ВДЗ (АГ и/или СД и/или ИБС) в течение 1 года после выписки из стационара являлся возраст (прямая связь), индекс массы тела (прямая связь) и уровень глюкозы при поступлении на госпитализацию (прямая связь).
Заключение. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что стратегия помощи пациентам, перенесшим COVID-19, должна включать обязательный скрининг на раннее выявление сердечно-сосудистой патологии и СД, что будет иметь ключевое значение для снижения риска дальнейших неблагоприятных последствий СOVID-19.
Целью исследования явилось изучение особенностей течения постковидного периода у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), за 12 мес. наблюдения1 , в частности анализ вновь возникших (диагностированных) заболеваний (ВДЗ).
Материал и методы
Исследование было одобрено Комитетом по этике ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России и зарегистрировано в базе данных ClinicalTrials.gov как "Analysis of Chronic Noninfectious Diseases Dynamics After COVID-19 Infection in Adult Patients (ACTIV)", идентификатор NCT 04492384. Информация о Регистре располагается на сайте "Евразийской Ассоциации Терапевтов" или по прямой ссылке: https://ACTIV.euat.ru.
В регистр АКТИВ включались мужчины и женщины старше 18 лет с диагнозом COVID-19 (данные анализа мазка из носо- и ротоглотки, титр антител к вирусу SARS-CoV-2, типичная картина по данным компьютерной томографии (КТ)) с сохранением анонимности, находящиеся на лечении в стационаре.
Всего в регистр АКТИВ включено 9364 последовательно госпитализированных пациента. Начало набора пациентов в регистр АКТИВ 29.06.2020, завершение набора 30.03.2021, что соответствует 1-й и 2-й волне пандемии.
Регистр АКТИВ является многоцентровым, в котором был запланирован анализ данных медицинского обследования пациента во время пребывания в стационаре (первичным документом является история болезни). Демографические (возраст, пол), клинические (история болезни, принимаемые лекарства при поступлении, признаки и симптомы при госпитализации и физикальное обследование при госпитализации), лабораторные данные, данные КТ, клинического течения в больнице и осложнений COVID-19 были извлечены из электронных медицинских карт с использованием стандартной формы для сбора данных. Дизайн регистра [1] предполагал для изучения особенностей течения постковидного периода проведение контрольных телефонных опросов с помощью стандартной карты через 3, 6, 12 мес. Стандартная карта для опроса пациентов по телефону представлена на https://activ.euat.ru/ documents. Оценка постковидного периода была запланирована у 5 тыс. пациентов, фактически через 3 мес. было выполнено 4017 телефонных звонков. Из них на 475 (11,8%) пациенты не ответили, 443 (11,0%) ответа были расценены как некорректные (во время телефонного опроса получено <50% ответов от пациентов, либо отвечали родственники, которые не могли ответить на вопросы стандартной анкеты), в анализ вошло 3099 качественно заполненных анкет. Через 6 мес. было выполнено 3213 телефонных звонков. Из них на 328 (10,2%) пациенты не ответили, 392 (12,2%) ответа были расценены как некорректные, в анализ вошло 2493 качественно заполненных анкеты. Через 12 мес. было выполнено 2570 телефонных звонков. Из них на 401 (15,6%) пациенты не ответили, 387 (15,0%) ответов были расценены как некорректные, в анализ вошло 1782 качественно заполненных анкеты.
Организовали и контролировали работу регистра 3 комитета: организационный, наблюдательный и комитет по анализу конечных точек и контролю заполнения индивидуальных регистрационных карт (ИРК). ИРК и документооборот только электронные.
Данные были собраны из 26 медицинских центров в 7 странах (Российская Федерация, Республика Армения, Республика Беларусь, Республика Казахстан, Кыргызская Республика, Республика Молдова, Республика Узбекистан). В сборе данных участвовали 140 врачей.
Включение пациентов было ограничено частотой COVID-19 и местными правилами сортировки COVID-19 в каждом регионе. Каждая ИРК проходила контроль мониторов. Нозологический диагноз устанавливался на основании критериев МКБ 10.
Из историй болезни пациентов в ИРК были включены следующие лабораторные параметры: эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты, высокочувствительный сердечный тропонин Т или I, С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин, газы артериальной крови (pCO2, рО2), аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, билирубин, глюкоза, альбумин, креатинин для расчета расчетной скорости клубочковой фильтрации, уровень калия в сыворотке, D-димер, лактатдегидрогеназа, международное нормализованное отношение, фибриноген, общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП), триглицериды, сатурация крови кислородом (SрO2). Всем пациентам в ИРК были внесены данные КТ органов грудной клетки.
Статистический анализ. Статистическая обработка материала выполнялась в среде R2 . При расчете описательных статистик для количественных признаков выполнялся расчет медианы (квартиль 1, квартиль 3), а для качественных — процентной доли.
При оценке статистической значимости различий для количественных признаков использовался критерий Манна-Уитни, а для качественного — хиквадрат или точный тест Фишера. Расчет показателя отношения шансов (ОШ) и доверительного интервала (ДИ) для него при проведении однофакторного анализа осуществлялся при помощи построения однофакторной логит-модели. Влияние переменной считалось статистически значимым, если значение p-value составляло <0,05.
С целью визуальной оценки наиболее значимых ассоциаций между качественными переменными был выполнен анализ соответствия и построены ассиметричные графики би-плоты с использованием алгоритма трансформации3, когда переменные-колонки (основные оси, отмечены красным цветом) помещались в систему основных координат, а переменные-строки (оси отмечены синим цветом) оставались в системе стандартных координат, умноженных на их массы. Данный подход позволяет оценить степень ассоциации между переменной-колонкой (красный цвет) и переменной-столбцом (синий цвет) по величине острого угла между векторами, проведенными от начала отсчета координат до соответствующей точки переменной в системе координат. Угол между векторами =90 говорит об отсутствии связи между переменными. Для проведения анализа соответствия все количественные переменные переведены в качественные с помощью точек разделения, основанных на нормальном значении показателей.
В ходе проведения многофакторного анализа выполнялось построение математических моделей для предсказания риска развития конечной точки (обнаружения нового заболевания) с использованием переменных-предикторов, отобранных при помощи алгоритма машинного обучения, который носит название "случайный лес" ("random forest"4).
В ходе реализации алгоритма "случайного леса" с использованием процедур перестановочных тестов определялась значимость (importance) каждой переменной, включенной в анализ по усредненной величине снижения индекса Джини. Отобранные таким образом "значимые" переменные включались в многофакторную логит-модель методом пошагового отбора по алгоритму включения/исключения ковариат.
Эффективность всех полученных многофакторных логит-моделей оценивалась посредством ROCанализа.
Сравнение заболеваемости ВДЗ (артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет (СД)) проводилось с аналогичными показателями Росстат за 2019г5 и с заболеваемостью ВДЗ (АГ, ИБС, СД) по данным эпидемиологического исследования ЭПОХА, которые были использованы для расчета стандартизованных по возрасту показателей заболеваемости АГ, ИБС, СД в качестве эталонной выборки.
Данные эпидемиологического исследования ЭПОХА (срезы 2007, 2017гг) [2] были использованы в сравнительном анализе, поскольку в открытых источниках официальной информации относительно повозрастной заболеваемости АГ, ИБС, СД на территории Российской Федерации не удалось обнаружить. Дизайн эпидемиологического исследования ЭПОХА включал поквартирный обход респондентов с целью выявления у респондентов сердечнососудистых факторов риска и заболеваний методом опроса и/или анализа медицинской документации. Выбор респондентов осуществлялся с помощью пошаговой рандомизации исходя из числа терапевтических участков в регионе и общей численности населения региона. В срез 2007г было включено 14534 респондента из 8 регионов европейской части Российской Федерации. Повторный анализ респондентов проводился в 2017г, в ходе которого была получена информация о возникновении новых заболеваний. Важно отметить, что в 2007г из всех включенных в исследование пациентов было сформировано 3 популяции: 1 — 4757 пациентов без АГ, 2 — 7381 пациент без ИБС и 3 — 7980 пациентов без СД. В 2017г было определено количество случаев вновь возникших АГ в 1 популяции, ИБС во 2 популяции и СД в 3 популяции пациентов. Уровень заболеваемости в исследовании ЭПОХА и расчет стандартизованных по возрасту показателей заболеваемости для регистра АКТИВ осуществлялся с использованием информации о частоте ВДЗ в вышеописанных группах пациентов. В ходе проведения анализа был рассчитан уровень заболеваемости АГ, ИБС и СД 2 типа (СД2) среди респондентов в исследовании ЭПОХА за десятилетний период, после чего сделано предположение о равномерном распределении риска развития нового заболевания на протяжении всего периода наблюдения, что позволило оценить средний уровень заболеваемости за 1 год. С использованием показателя среднего уровня заболеваемости за 1 год из исследования ЭПОХА было рассчитано ожидаемое число новых заболеваний в регистре АКТИВ при условии, что уровень заболеваемости оказался бы неизменным. Полученное теоретическое ожидаемое число было сопоставлено с фактическим числом новых случаев заболевания в регистре АКТИВ.
Для расчета стандартизованного показателя заболеваемости в регистре АКТИВ использовался косвенный метод стандартизации [3].
Результаты
В течение 12 мес. после госпитализации по поводу COVID-19 18,01% пациентов сообщили хотя бы об одном ВДЗ. ВДЗ чаще возникали в первые 3 мес. после выписки пациентов из стационара. В течение первых 3 мес. о возникновении ВДЗ сообщили 8,17% пациентов, за 4-6 мес. — 6,30% пациентов и за 7-12 мес. — 3,54% пациентов. Весь спектр ВДЗ представлен в таблице 1. В структуре ВДЗ преобладали АГ, СД2 и ИБС, доли которых среди ВДЗ составили 24,63%, 7,79% и 8,11%, соответственно.
При сравнении стандартизированной по возрасту заболеваемости ВДЗ (АГ, ИБС, СД) в постковидный период (12 мес.) в регистре АКТИВ с заболеваемостью ВДЗ в 2019г по данным Росстат5 и ожидаемой заболеваемостью ВДЗ по данным исследования ЭПОХА установлено, что АГ, СД2, ИБС у пациентов, перенесших COVID-19, регистрировались чаще (табл. 2). Данные, приведенные в таблице 2 показывают, что стандартизованная по возрасту заболеваемость ВДЗ в регистре АКТИВ была выше, чем ожидаемая заболеваемость, определенная на основании данных исследования ЭПОХА, для АГ в 4,4 раза, для СД в 8,8 раз и для ИБС в 2,9 раза. Стандартизованная по возрасту заболеваемость ВДЗ в регистре АКТИВ была выше, чем заболеваемость ВДЗ за 2019г по данным Росстат для АГ в 7,0 раз, для СД в 7,3 раз и для ИБС в 2,3 раз. С учетом этих данных в популяции пациентов, перенесших COVID-19, наблюдаются дополнительные случаи ВДЗ в сравнении с данными исследования ЭПОХА и данными Росстат за 2019г (на 100 тыс. населения): для АГ — 6421,1 и 7116,1 случаев; для ИБС — 1114,2 и 955,1 случаев; для СД 1821,6 и 1773,9 случаев, соответственно.
При сравнении фактического и ожидаемого (по данным исследования ЭПОХА) количества случаев вновь диагностированных АГ или СД в зависимости от возраста было обнаружено, что фактическое количество случаев в популяции пациентов регистра АКТИВ достоверно больше, чем ожидаемое для пациентов в возрасте младше 45 лет и для пациентов 45-69 лет, а также для общего количества пациентов, не имевших АГ или СД до COVID-19 (табл. 3).
При сравнении фактического и ожидаемого (по данным исследования ЭПОХА) количества случаев вновь диагностированной ИБС в зависимости от возраста было обнаружено, что фактическое количество случаев в популяции пациентов регистра АКТИВ достоверно больше, чем ожидаемое для пациентов в возрасте 45-69 лет, а также для общего количества пациентов, не имевших ИБС до COVID-19 (табл. 3).
Частота вновь диагностированных онкологических заболеваний в постковидный период (12 мес.) не отличалась от данных Росстат по аналогичному показателю за 2019г (310,0 vs 430,5 на 100 тыс. взрослого населения, соответственно)5.
Представляло особый интерес сравнить клинические, инструментальные и лабораторные параметры, характеризующие популяции пациентов с ВДЗ и пациентов, у которых не возникли "новые" заболевания. Для выполнения такого анализа в качестве зависимой переменной использовался факт выявления ВДЗ (АГ, ИБС или СД в совокупности или отдельно) в течение 12-мес. периода наблюдения. Для каждого ВДЗ была сформирована группа пациентов, у которых не было указаний в анамнезе на наличие этого заболевания. Например, при прогнозировании новых случаев АГ и/или ИБС и/или СД, в качестве исходного набора данных отбирались те пациенты, которые не имели АГ, ИБС и СД в анамнезе.
При сравнении данных пациентов с вновь диагностированными АГ и/или СД и/или ИБС и пациентов, у которых эти заболевания не развились, установлено, что пациенты с ВДЗ были старше, чем пациенты без ВДЗ (табл. 4), ВДЗ чаще всего развивались у пациентов в возрасте от 47 до 70 лет (рис. 1). Пациенты с ВДЗ в сравнении с пациентами без ВДЗ имели более тяжелое течение острого периода COVID-19, во время которого у них была ниже SрO2, выше частота дыхательных движений (ЧДД), выше уровень СРБ, ниже уровень лимфоцитов, чаще наблюдался повышенный уровень тропонина и был выше уровень глюкозы в первые сутки пребывания в стационаре. Уровень глюкозы ≥5,5 ммоль/л в первые сутки госпитализации ассоциировался с повышением на 92% риска вновь диагностированных АГ, ИБС, СД. Ожирение на 66% чаще встречалось у пациентов с ВДЗ, у них также был выше индекс массы тела (ИМТ), чем у пациентов без ВДЗ (табл. 4).
С целью визуальной оценки наиболее значимых ассоциаций между качественными переменными был выполнен анализ соответствия и построен ассиметричный график (рис. 2). Данный подход позволяет оценить степень ассоциации между переменными по величине острого угла между векторами, проведенными от начала отсчета координат до соответствующей точки переменной в системе координат (см. раздел "статистический анализ"). Основные оси (наличие ВДЗ и "опасный" возраст пациентов) отмечены красным цветом. Оси, отражающие наличие других характеристик пациентов, отмечены синим цветом. С помощью анализа соответствия практический врач может получить представление о клиническом фенотипе пациента с высоким риском развития ВДЗ после COVID-19. При проведении "анализа соответствий" для вновь диагностированных АГ, ИБС, СД (рис. 2) было найдено, что наличию ВДЗ соответствуют (по мере убывания значимости): наличие ≥1 осложнения острого периода, уровень глюкозы ≥5,5 ммоль/л, ожирение, содержание лимфоцитов 25% и анемия.
Таким образом, клинический фенотип пациента, у которого развилось ВДЗ (АГ и/или СД и/или ИБС) после COVID-19, это пациент вне зависимости от половой принадлежности в возрасте 47-70 лет, с ожирением, со средне-тяжелым или тяжелым течением COVID-19, с ≥1 осложнениями острого периода инфекции, с гипергликемией в первые сутки госпитализации.
Для выявления наиболее значимых независимых предикторов возникновения ВДЗ (АГ и/или СД и/ или ИБС) был проведен многофакторный анализ, в процессе которого при помощи алгоритма машинного обучения "случайный лес" было обнаружено, что статистическими значимыми независимыми предикторами возникновения ВДЗ (АГ и/или СД и/ или ИБС) в течение 1 года после выписки из стационара является возраст (прямая связь), ИМТ и уровень глюкозы при поступлении на госпитализацию (прямая связь). ROC анализ многофакторной модели прогнозирования риска ВДЗ (АГ и/или СД и/ или ИБС) в течение 1 года показал, что модель имеет характеристики высокой прогностической ценности: площадь под кривой 70,6%, чувствительность — 86,7%, специфичность — 51,1% (рис. 3).
Найденные независимые предикторы ВДЗ являются компонентами клинического фенотипа пациента, определенного с помощью анализа соответствия, и могут быть использованы в реальной клинической практике для выявления пациентов с высоким риском развития АГ и/или СД и/или ИБС в постковидном периоде.
При сравнительном анализе популяции пациентов с вновь диагностированной АГ в течение 12 мес. после COVID-19 с популяцией пациентов без АГ как до COVID-19, так и в период 12 мес. после COVID-19 установлено, что пациенты с "новой" АГ старше и у них выше ИМТ (табл. 5). АГ чаще всего диагностировалась в возрастной группе от 45 до 72 лет (рис. 1). Во время госпитализации у пациентов с возникшей впоследствии АГ были выше уровни СРБ и глюкозы, был ниже уровень лимфоцитов (табл. 5). Уровень глюкозы ≥5,5 ммоль/л в первые сутки госпитализации ассоциировался с повышением на 65% риска вновь диагностированной АГ.
При проведении анализа соответствий для вновь диагностированной АГ (рис. 4) было найдено, что ВДЗ (АГ) соответствуют (по мере убывания значимости): наличие СД исходно, уровень лейкоцитов ≥9×109/л, содержание лимфоцитов <19%, ожирение, уровень глюкозы ≥5,5 ммоль/л в первые сутки госпитализации, отсутствие ИБС, отсутствие осложнений острого периода и анемии.
Таким образом, клинический фенотип пациента, у которого развилась "новая" АГ после COVID-19, это пациент вне зависимости от половой принадлежности в возрасте 45-72 лет, с ожирением, с высокой вероятностью СД, со средне-тяжелым течением инфекции, с гипергликемией в первые сутки госпитализации.
В процессе многофакторного анализа при помощи алгоритма машинного обучения "случайный лес" было обнаружено, что статистическими значимыми независимыми предикторами возникновения вновь диагностированной АГ в течение 1 года после выписки из стационара является возраст (прямая связь) и ИМТ (прямая связь), ROC анализ многофакторной модели прогнозирования риска возникновения "новой" АГ в течение 1 года показал, модель имеет характеристики удовлетворительной прогностической ценности: площадь под кривой 66,4%, чувствительность — 84,4%, специфичность — 46,0% (рис. 3).
Найденные независимые предикторы являются компонентами клинического фенотипа пациента с высоким риском развития "новой" АГ в постковидном периоде, который может быть использован в реальной клинической практике для выявления такого рода пациентов.
При сравнительном анализе популяции пациентов с вновь диагностированной ИБС в течение 12 мес. после COVID-19 с популяцией пациентов без ИБС как до COVID-19, так и в период 12 мес. после COVID-19 установлено, что пациенты с "новой" ИБС старше и у них был больше ИМТ (табл. 6). ИБС чаще всего диагностировалась в возрастной группе от 55 до 72 лет (рис. 1). Во время госпитализации у пациентов, с возникшей в последствии ИБС, была больше ЧДД, был выше уровень СРБ, были ниже уровни лимфоцитов, скорость клубочковой фильтрации и SрO2, чаще наблюдался цитокиновый шторм (табл. 6). Уровень лимфоцитов <19% ассоциировался с повышением на 53% риска вновь диагностированной ИБС.
При проведении анализа соответствий для вновь диагностированной ИБС (рис. 5) было найдено, что ВДЗ (ИБС) соответствуют (по мере убывания значимости): уровень тромбоцитов 25%, уровень глюкозы ≥5,5 ммоль/л в первые сутки госпитализации.
Таким образом, клинический фенотип пациента, у которого развилось "новая" ИБС после COVID-19, это пациент вне зависимости от половой принадлежности в возрасте 55-72 лет, с ожирением, с высокой вероятностью СД, с тяжелым течением COVID-19, с ≥1 осложнениями острого периода инфекции, с гипергликемией в первые сутки госпитализации.
В процессе многофакторного анализа при помощи алгоритма машинного обучения "случайный лес" было обнаружено, что статистическими значимыми независимыми предикторами возникновения вновь диагностированной ИБС в течение 1 года после выписки из стационара является возраст (прямая связь) и % содержание лимфоцитов (обратная связь). ROC анализ многофакторной модели прогнозирования риска возникновения "новой" ИБС в течение 1 года показал, модель имеет характеристики удовлетворительной прогностической ценности: площадь под кривой 72,7%, чувствительность — 68,6%, специфичность — 71,9% (рис. 3).
Найденные независимые предикторы являются компонентами клинического фенотипа пациента с высоким риском развития "новой" ИБС в постковидном периоде, который может быть использован в реальной клинической практике для выявления такого рода пациентов.
При сравнительном анализе популяции пациентов с вновь диагностированным СД в течение 12 мес. после COVID-19 с популяцией пациентов без СД как до COVID-19, так и в период 12 мес. после COVID-19 установлено, что пациенты с "новым" СД по возрасту не отличались от пациентов без него. (табл. 7). СД чаще всего диагностировался в возрастной группе от 45 до 72 лет (рис. 1). У пациентов с "новым" СД был выше ИМТ. Во время госпитализации у пациентов, с возникшим в последствии СД, была больше ЧДД, были выше уровни СРБ, аспартатаминотрансферазы и глюкозы, был ниже уровень SрO2, чаще наблюдались цитокиновый шторм, острый респираторный ди - стресс-синдром (ОРДС) и миокардит (табл. 7). Степень поражения легких по данным КТ >25% ассоциировалась с увеличением в 2 раза риска возникновения "нового" СД. Уровень глюкозы ≥5,5 ммоль/л в первые сутки госпитализации ассоциировался с повышением в 2,5 раза риска вновь диагностированного СД.
При проведении анализа соответствий для вновь диагностированного СД (рис. 6) было найдено, что ВДЗ соответствуют (по мере убывания значимости): содержание лимфоцитов 25%.
Таким образом, клинический фенотип пациента, у которого развился "новый" СД после COVID-19, это пациент вне зависимости от половой принадлежности в возрасте 45-72 лет, с ожирением, с тяжелым или очень тяжелым течением новой коронавирусной инфекции, с ≥1 осложнениями острого периода инфекции, такими как ОРДС, цитокиновый шторм, миокардит, с гипергликемией в первые сутки госпитализации.
В процессе многофакторного анализа было обнаружено, что статистическими значимыми независимыми предикторами возникновения вновь диагностированного СД в течение 1 года после выписки из стационара являются уровень глюкозы (прямая связь), ЧДД (прямая связь) и цитокиновый шторм. ROC анализ многофакторной модели прогнозирования риска возникновения "нового СД" в течение 1 года показал, что модель имеет характеристики высокой прогностической ценности: площадь под кривой 80,2%, чувствительность — 82,8%, специфичность — 66,7% (рис. 3).
Найденные независимые предикторы являются компонентами клинического фенотипа пациента с высоким риском развития "нового" СД в постковидном периоде, которые могут использоваться в реальной клинической практике для выявления такого рода пациентов.
Таким образом, сравнение клинических фенотипов пациентов позволяет установить, что пол пациентов не имеет решающего клинического прогностического значения в постковидном периоде.
Отличительными особенностями фенотипов пациентов в зависимости от варианта ВДЗ являются:
• пациенты, у которых возникала "новая" ИБС, были старше, чем пациенты с "новыми" АГ или СД;
• для всех фенотипов были характерны ожирение и гипергликемия в первые сутки госпитализации;
• "новые" АГ и ИБС обнаруживались у пациентов с исходно имевшимся СД, что является важной особенностью клинических фенотипов пациентов с этими ВДЗ;
• вновь диагностированной АГ могло предшествовать как средне-тяжелое, так и тяжелое течение инфекции;
• для пациентов с "новой" ИБС было характерно тяжелое течение острого периода инфекции с наличием ≥1 осложнения;
• для пациентов с "новым" СД было характерно наиболее тяжелое течение острого периода инфекции, с такими осложнениями, как ОРДС, цитокиновый шторм и миокардит.
Найденные независимые предикторы таких ВДЗ, как АГ или СД или ИБС, соответствовали клиническому фенотипу пациентов, что делает возможным использовать клинические фенотипы в практической работе врача для выявления пациентов с высоким риском развития ВДЗ (АГ и/или СД и/или ИБС) в постковидном периоде.
Обсуждение
Согласно данным регистра АКТИВ, у 18,01% пациентов, перенесших COVID-19, в течение последующих 12 мес. были зарегистрированы ВДЗ. В структуре ВДЗ преобладали АГ, СД2 и ИБС. При сравнении стандартизированной по возрасту заболеваемости ВДЗ (АГ, ИБС, СД) в постковидный период в регистре АКТИВ с заболеваемостью ВДЗ в 2019г по данным Росстат и ожидаемой заболеваемостью ВДЗ по данным исследования ЭПОХА установлено, что АГ, СД2, ИБС у пациентов, перенесших COVID-19, регистрировались чаще.
ВДЗ чаще всего развивалось у пациентов в возрасте от 47 до 70 лет. При сравнении фактического и ожидаемого количества случаев вновь диагностированных АГ, ИБС и СД в зависимости от возраста было обнаружено, что фактическое количество случаев в популяции пациентов регистра АКТИВ достоверно больше, чем ожидаемое для пациентов в возрасте 45-69 лет, а для пациентов с АГ или СД и в возрасте младше 45 лет.
Пациенты с ВДЗ в сравнении с пациентами без ВДЗ имели более тяжелое течение острого периода COVID-19. Статистическими значимыми независимыми предикторами возникновения ВДЗ (АГ и/или СД и/или ИБС) в течение 1 года после выписки из стационара являлся возраст (прямая связь), ИМТ (прямая связь) и уровень глюкозы при поступлении на госпитализацию (прямая связь).
В настоящее время во многих исследованиях подтверждается связь вновь возникших АГ, ИБС и СД с перенесенным CОVID-19 [4-12].
В консенсусе экспертов Американского колледжа кардиологов (American College of Cardiology) [4] указывается на возможность возникновения вновь диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) после COVID-19, что подразумевает ССЗ, которые проявляются через ≥4 нед. после заражения SARS-CoV-2. В качестве примеров приводятся: миокардит, перикардит, ИБС, микроваскулярная дисфункция, неишемическая кардиопатия, сердечно-сосудистые последствия легочных заболеваний (легочная гипертензия, правожелудочковая недостаточность) и нарушения ритма сердца. Эксперты ACC отмечают, что выяснить, началось ли "новое" ССЗ с острой инфекции, во время выздоровления или как новое состояние после выздоровления, может быть непросто, что связано с вариабельностью времени возникновения клинической картины и типа проводимого диагностического тестирования, однако пациенты, перенесшие COVID-19, нуждаются в углубленном обследовании в связи с возможностью вновь диагностированных ССЗ.
О повышении артериального давления (АД) у взрослого населения в США во время пандемии COVID-19 сообщается в исследовании Laffin LJ, et al. [13], включившем данные 464585 пациентов, которые участвовали в оздоровительной программе для населения по систематическому измерению АД на протяжении 2018-2020гг. Не было обнаружено различий систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) между 2019г и январем-мартом 2020г. Напротив, годовой прирост АД был значительно выше с апреля по декабрь 2020г, чем в 2019г и составил от 1,10 до 2,50 мм рт.ст. для САД и от 0,14 до 0,53 мм рт.ст. для ДАД. Повышение АД наблюдалось во всех возрастных группах, большее увеличение АД наблюдалось у женщин, у пожилых участников в большей степени повышалось САД, а у более молодых участников — ДАД.
В исследовании Akpek M [14] при наблюдении за 158 пациентами с COVID-19 было найдено, что как САД (120,9±7,2 vs 126,5±15,0 мм рт.ст., P<0,001), так и ДАД (78,5±4,4 vs 81,8±7,4 мм рт.ст., P<0,001) были значительно выше в период после COVID-19, чем до заболевания. Вновь возникшая АГ отмечена у 18 пациентов (11,4%) в среднем через 31,6±5,0 дней после выздоровления. Причем у большинства пациентов было относительно легкое течение инфекции, и только 5% пациентов были госпитализированы.
В исследовании Gameil MA, et al. [15] при сравнении клинико-лабораторных параметров у 120 выживших после COVID-19 и 120 здоровых участниками без COVID-19, было найдено, что САД было значительно повышено у выживших после COVID-19. В исследовании Золотовской И.А. и др. [16] при анализе динамики АД в зависимости от тяжести течения COVID-19 у 437 пациентов было обнаружено, что при отсутствии исходных различий, после выздоровления у пациентов с более тяжелым течением инфекции достоверно чаще наблюдалась неконтролируемая АГ (33% vs 11%, р=0,02).
Основным механизмом развития впервые возникшей АГ из-за инфекции SARS-CoV-2 эксперты считают нарушение регуляции ренин-ангиотензинальдостероновой системы, приводящее к повышению уровня ангиотензина II [17] и к подавлению кардиопротективных эффектов ангиотензина 1-7 [18].
Ряд авторов отмечает повышенную частоту вновь диагностированной ИБС и других ССЗ у пациентов, перенесших COVID-19. В исследовании Xie Y, et al. [9] с участием 153760 пациентов с COVID-19, 5637647 человек контрольной группы, сформированной из пациентов, не болевших COVID-19, 5859411 человек контрольной группы, сформированной из пациентов, обращавшихся в Министерство по делам ветеранов США до пандемии COVID-19, показано, что в период наблюдения за пациентами между 30 днем после инфицирования SARS-CoV-2 и завершением 12-го мес. отмечен повышенный риск ССЗ, в т.ч. различных клинических форм ИБС (стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда). В цитируемом исследовании при сравнении сопоставимых популяций было обнаружено 728 дополнительных случаев вновь диагностированной ИБС в пересчете на 100 тыс. населения. Интересно, что по данным регистра АКТИВ, стандартизированных по возрасту, этот показатель составляет 1114,2 (в сравнении с данными исследования ЭПОХА) и 955,1 (в сравнении с данными Росстат за 2019г), что является сопоставимыми результатами. По данным этого исследования риск возникновения новых ССЗ не зависел от возраста, расы, пола, ожирения, АГ, СД, хронической болезни почек, дислипидемии и предшествующих ССЗ до возникновения COVID-19, что свидетельствует о реальном повышении риска манифеста ССЗ даже у лиц с исходно низким риском ССЗ в период до инфицирования SARS-CoV-2. Риск возникновения ВДЗ после COVID-19 возрастал при более тяжелом течении острого периода инфекции, что позволило авторам цитируемого исследования сделать вывод, что повышенный риск сердечно-сосудистых исходов после острой COVID-19 является следствием самой COVID-19.
Данные исследования Ayoubkhani D, et al. [12], включившего 47780 пациентов, перенесших COVID-19, и 47780 пациентов контрольной группы (подобранной из пациентов, соответствующих по полу, возрасту, факторам риска пациентам основной группы), продемонстрировали увеличение частоты вновь диагностированных ССЗ (ОШ 3,0 (2,7-3,2)) и СД (ОШ 1,5 (1,4-1,6)) у лиц с COVID-19 по сравнению с таковыми в контрольной группе. Частота полиорганной дисфункции после выписки была выше у лиц в возрасте до 70 лет, чем у лиц в возрасте 70 лет и старше, что совпадает с данными регистра АКТИВ, согласно которым ВДЗ чаще всего развивались у пациентов в возрасте от 47 до 70 лет. Рабочая группа специалистов регистра АКТИВ предполагает, что эта закономерность обусловлена тем, что пациенты старше 69 лет, как правило, были полиморбидными и уже имели АГ и/или ИБС и/или СД. Ayoubkhani D, et al. [12] также отмечают, что риск вновь диагностированного СД был выше у пациентов с более тяжелым течением острого периода COVID-19, что также согласуется с данными регистра АКТИВ.
В качестве возможных патофизиологических механизмов развития новых ССЗ у пациентов, перенесших COVID-19, обсуждаются выраженные нарушения липидного обмена в постковидном периоде [10, 11], прямая вирусная инвазия кардиомиоцитов, множественные повреждения ДНК в клетках сердца у пациентов с COVID-19 [19], эндотелиальная дисфункция [20], наличие антифосфолипидных антител, активация системы комплемента [21], повышенное образование нейтрофильных внеклеточных ловушек [22], нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, вегетативная дисфункция и повышенные уровни провоспалительных цитокинов [23].
В самом начале пандемии COVID-19 появились сообщения о высокой частоте возникновения СД у пациентов, перенесших COVID-19. В метаанализе 6 исследований [24] было показано, что 19,70% (95% ДИ: 10,93-32,91, I2=96,71) случаев COVID-19 были связаны с вновь диагностированным СД. Эти данные были подтверждены в ряде больших исследований. Например, в исследовании Xie Y, et al. [7] на основе базы данных Министерства по делам ветеранов США были созданы: когорта из 181280 пациентов, перенесших COVID-19 с 01.03.2020 по 30.09.2021, контрольная группа пациентов, не болевших COVID-19 (n=4118441) и группа контроля (n=4286911), в которую включались пациенты, обращавшиеся в это учреждение с 01.03.2018 по 30.09.2019. Участники всех трех групп сравнения не имели СД до включения в исследование и наблюдались в среднем в течение 352 дней. У пациентов, перенесших COVID-19, по сравнению с "современной" контрольной группой был выявлен повышенный риск возникновения СД в течение 12 мес. после инфекционного заболевания (отношение рисков 1,40, 95% ДИ: 1,36-1,44), который увеличивался в зависимости от тяжести острой фазы COVID-19. В этом исследовании было зарегистрировано 1346 дополнительных случаев вновь возникшего СД на 100 тыс. населения, что сопоставимо с данными регистра АКТИВ: 1821,6 дополнительных случаев на 100 тыс. населения в сравнении с данными исследования ЭПОХА и 1773,9 дополнительных случая в сравнении с данными Росстат за 2019г. Факторами риска вновь диагностированного СД в цитируемом исследовании являлись возраст (прямая связь), ИМТ (прямая связь), наличие ССЗ, АГ, дилатации левого предсердия и преддиабета. Авторы исследования подчеркивают, что даже пациенты с низким риском СД до заболевания COVID-19 демонстрируют повышенный риск возникновения СД по сравнению с пациентами из обеих контрольных групп.
В исследовании Keerthi BY, et al. [6], включившем 100 пациентов, госпитализированных с COVID-19, среди которых при поступлении 58 не имели СД и 42 пациента имели преддиабет, установлено, что у 10,3% из 58 без СД развился преддиабет, у 13,8% — СД 2 типа, а из 42 пациентов с преддиабетом у 16,6% развился СД. Факторами риска возникновения СД являлись: семейный анамнез СД, тяжелое течение острого периода инфекции, диабетический кетоацидоз, ИМТ (прямая связь), продолжительность приема и доза стероидов (прямая связь), уровень гликемии натощак и после приема пищи (прямая связь) во время госпитализации. Многие из этих факторов риска совпадают с факторами риска, найденными при анализе данных регистра АКТИВ.
В систематическом обзоре Harding JL, et al. [8] было показано, что среди 14 исследований, сообщающих о впервые возникшем СД, в 12 (86%) был сделан вывод, что COVID-19 (по сравнению с отсутствием COVID-19) повышал риск развития СД от 11% до 276%. В ряде исследований, включенных в обзор, было показано, что риск вновь развившегося СД снижается с увеличением времени после заражения SARS-CoV-2. Среди исследований, которые были стратифицированы по степени тяжести острого периода COVID-19, установлено, что более тяжелое течение острого периода болезни имело прямую корреляционную тесную связь с более высоким риском развития СД, что согласуется с данными регистра АКТИВ. При этом в качестве ограничения в трактовке полученных результатов авторы обзора отмечают, что нельзя полностью исключить, что на частоту впервые выявленного СД могли повлиять недиагностированные преддиабет и СД или существовавшая ранее гипергликемия.
В качестве возможных механизмов патогенеза возникновения нового СД у пациентов после COVID-19 ряд авторов рассматривает данные о том, что SARS-CoV-2 может инфицировать и размножаться в бета-клетках поджелудочной железы, экспрессирующих рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 типа и продуцирующих инсулин, что впоследствии приводит к нарушению выработки и секреции инсулина, возникновению кетоацидоза и гиперосмолярности [25-27]. Однако другие эксперты считают, что прямая инфекция клеток поджелудочной железы сама по себе вряд ли полностью объяснит возникновение нового СД после COVID-19 [28]. Другие возможные объяснения включают тяжелую вегетативную дисфункцию, нарушения системы иммунитета и системное воспаление, способствующее возникновению резистентности к инсулину [27].
Принципиальная научная новизна исследования. СOVID-19 является фактором риска возникновения дополнительных случаев ВДЗ (АГ и/или ИБС и/или СД) в странах евразийского региона.
Рекомендации практическому здравоохранению. Рекомендуется включить в программу диспансеризации пациентов, перенесших COVID-19, целевой скрининг на ССЗ и СД. Целесообразно усилить существующий стандарт диспансеризации6 за счет включения в перечень обязательных исследований всех четырех показателей липидного спектра (общий холестерин, ХС-ЛНП, холестерин липопротеидов высокой плотности, триглицериды) с расчетом уровня холестерина не липопротеидов высокой плотности, определение уровней глюкозы крови натощак, гликированного гемоглобина. Рекомендуется информировать практических врачей о необходимости углубленного опроса и осмотра пациентов в отношении АГ и ИБС. Рабочая группа считает нецелесообразным построения алгоритма диспансеризации на основе показателя SрO2, поскольку через 2-3 мес. после COVID-19 у большинства пациентов SрO2 значительно улучшается [29], и этот показатель в постковидном периоде не является предиктором развития ВДЗ (АГ и/или СД и/или ИБС) [7, 9, 15].
Необходимо наиболее интенсивное наблюдение за пациентами высокого риска развития ВДЗ (АГ, ИБС, СД), для фенотипа которых типичны: возраст 47-70 лет, ожирение, средне-тяжелое или тяжелое течение острого периода COVID-19, наличие ≥1 осложнения острого периода инфекции, гипергликемия (≥5,5 ммоль/л) в первые сутки госпитализации.
Ограничения исследования. Пациенты с бессимптомным течением или легкими симптомами, не потребовавшие госпитализации, не включались в исследование, поэтому наша когорта представляет в основном пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19. При прогнозировании возникновения ВДЗ не учитывалось влияние препаратов для лечения COVID-19. В регистр АКТИВ пациенты включались с 29.06.2020 по 30.03.2021, что соответствует 1-й и 2-й волне пандемии.
Заключение
Таким образом, в настоящее время имеется большая доказательная база, свидетельствующая, что проблемы, связанные с СOVID-19, не ограничиваются полиорганной дисфункцией во время острого периода инфекции.
Все больше фактических данных, в т.ч. и наше исследование, позволяют утверждать, что СOVID-19 является независимым, новым фактором риска развития de novo ССЗ и СД.
Возникновение дополнительных случаев кардиометаболических заболеваний ляжет тяжелым бременем на плечи пациентов и ресурсы здравоохранения, особенно на первичную медико-санитарную помощь. Рабочая группа регистра АКТИВ считает важным информировать регуляторные органы здравоохранения об увеличении числа пациентов с вновь диагностированными ССЗ и СД.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что стратегия помощи пациентам, перенесшим COVID-19, должна включать обязательный скрининг на раннее выявление сердечно-сосудистой патологии и СД, что будет иметь ключевое значение для снижения риска дальнейших неблагоприятных последствий СOVID-19.
Литература
1. Arutyunov GP, Tarlovskaya EI, Arutyunov AG, et al. Clinical features of post-COVID period. Results of an International Register "Dynamics Analysis of Comorbidities in SARS-CoV-2 Survivors (ACTIV SARS-CoV-2)" (12-month follow-up). Russian Journal of Cardiology. 2023;28(1):5270. (In Russ.) Арутюнов Г.П., Тарловская Е.И., Арутюнов А. Г. и др. Клинические особенности постковидного периода. Результаты международного регистра "Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2 (АКТИВ SARS-CoV-2)". (12 месяцев наблюдения). Российский кардиологический журнал. 2023;28(1):5270. doi:10.15829/1560-4071- 2023-5270.
2. Polyakov DS, Fomin IV, Belenkov YuN, et al. Chronic heart failure in the Russian Federation: what has changed over 20 years of follow-up? Results of the EPOCH-CHF study. Kardiologiia. 2021;61(4):4-14. (In Russ.) Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА-ХСН. Кардиология. 2021;61(4):4-14. doi:10.18087/cardio.2021.4.n1628.
3. Merkov AM, Polyakov LE. Sanitary statistics. M.: Medicine, 1974. 384 p. (In Russ.) Мерков А.М., Поляков Л.Е. Санитарная статистика. М.: Медицина, 1974г. 384 с.
4. Gluckman T, Bhave N, et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Cardiovascular Sequelae of COVID-19 in Adults: Myocarditis and Other Myocardial Involvement, Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection, and Return to Play. J Am Coll Cardiol. 2022;79(17):1717-56. doi:10.1016/j.jacc.2022.02.003.
5. Wrona M, Skrypnik D. New-Onset Diabetes Mellitus, Hypertension, Dyslipidaemia as Sequelae of COVID-19 Infection-Systematic Review. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(20):13280. doi:10.3390/ijerph192013280.
6. Keerthi BY, Sushmita G, Khan EA, et al. New onset diabetes mellitus in post-COVID-19 patients. J Family Med Prim Care. 2022;11(10):5961-8. doi:10.4103/jfmpc.jfmpc_316_22.
7. Xie Y, Al-Aly Z. Risks and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(5):311-21. doi:10.1016/S2213-8587(22) 00044-4.
8. Harding JL, Oviedo SA, Ali MK, et al. The bidirectional association between diabetes and long-COVID-19 — A systematic review. Diabetes Res Clin Pract. 2023;195:110202. doi:10.1016/j.diabres.2022.110202.
9. Xie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med. 2022;28(3):583-90. doi:10.1038/s41591-022-01689-3.
10. Xu E, Xie Y, Al-Aly Z. Risks and burdens of incident dyslipidaemia in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(2):120-128. doi:10.1016/S2213- 8587(22)00355-2.
11. Durrington P. Blood lipids after COVID-19 infection. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(2):68-9. doi:10.1016/S2213-8587(22)00389-8.
12. Ayoubkhani D, Khunti K, Nafilyan V, et al. Post-covid syndrome in individuals admitted to hospital with covid-19: retrospective cohort study. BMJ. 2021;372:n693. doi:10.1136/ bmj.n693.
13. Laffin LJ, Kaufman HW, Chen Z, et al. Rise in Blood Pressure Observed Among US Adults During the COVID-19 Pandemic. Circulation. 2022;145(3):235-7. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.121.057075.
14. Akpek M. Does COVID-19 Cause Hypertension? Angiology. 2022;73(7):682-7. doi:10. 1177/00033197211053903.
15. Gameil MA, Marzouk RE, Elsebaie AH, et al. Long-Term clinical and biochemical residue after COVID-19 recovery. Egypt Liver J. 2021;11:74. doi:10.1186/s43066-021-00144-1.
16. Zolotovskaya IA, Gimatdinova GR, Davydkin IL. Arterial hypertension in patients who underwent COVID-19: features and possibilities of blood pressure correction. Preventive medicine. 2022;25(1):63-70. (In Russ.) Золотовская И.А., Гиматдинова Г.Р., Давыдкин И.Л. Артериальная гипертензия у пациентов, перенесших COVID-19: особенности и возможности коррекции артериального давления. Профилактическая медицина. 2022;25(1):63-70. doi:10.17116/profmed20222501163.
17. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, et al. Renin-Angiotensin-Aldosterone system inhibitors in patients with COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020;382:1653-9. doi:10.1056/ NEJMsr200576.
18. Martínez-Martínez AB, Torres-Perez E, Devanney N, et al. Beyond the CNS: The many peripheral roles of APOE. Neurobiol. Dis. 2020;138:104809. doi:10.1016/j.nbd.2020. 104809.
19. Kulasinghe A, Liu N, Tan CW, et al. Transcriptomic profiling of cardiac tissues from SARS-CoV-2 patients identifies DNA damage. Immunology. 2022;168(3):403-19. doi:10. 1111/imm.13577.
20. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;395:1417-8. doi:10.1016/S0140-6736(20)30937-5.
21. Song W-C, FitzGerald GA. COVID-19, microangiopathy, hemostatic activation, and complement. J. Clin. Invest. 2020;130:3950-3.
22. Płazak W, Drabik L. SARS-CoV-2 infection and SLE: endothelial dysfunction, atherosclerosis, and thrombosis. Clin Rheumatol. 2023:1-12. doi:10.1007/s10067-022-06497-1. Epub ahead of print.
23. Nishiga M, Wang DW, Han Y, et al. COVID-19 and cardiovascular disease: from basic mechanisms to clinical perspectives. Nat. Rev. Cardiol. 2020;17:543-58. doi:10.1038/ s41569-020-0413-9.
24. Shrestha DB, Budhathoki P, Raut S, et al. New-onset diabetes in COVID-19 and clinical outcomes: A systematic review and meta-analysis. World J Virol. 2021;10(5):275-87. doi:10.5501/wjv.v10.i5.275.
25. Apicella M, Campopiano MC, Mantuano M, et al. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):782-92. doi:10.1016/S2213-8587(20)30238-2.
26. McKeigue PM, McGurnaghan S, Blackbourn L, et al. Relation of incident type 1 diabetes to recent COVID-19 infection: cohort study using e-health record linkage in Scotland. Diabetes Care. 2022:dc220385. doi:10.2337/dc22-0385.
27. Sathish T, Kapoor N, Cao Y, et al. Proportion of newly diagnosed diabetes in COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2021;23(3):870-4. doi:10.1111/dom.14269.
28. Cai M, Bowe B, Xie Y, Al-Aly Z. Temporal trends of COVID-19 mortality and hospitalisation rates: an observational cohort study from the US Department of Veterans Affairs. BMJ Open. 2021;11(8):e047369. doi:10.1136/bmjopen-2020-047369.
29. Zhang H, Li X, Huang L, et al. Lung-function trajectories in COVID-19 survivors after discharge: A two-year longitudinal cohort study. EClinicalMedicine. 2022;54:101668. doi:10.1016/j.eclinm.2022.101668.
