1
Анализ показателей липидного спектра у госпитализированных пациентов с COVID-19 в зависимости от исхода острого периода инфекции по данным международного регистра "анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-COV-2"
Авторы
Г. П. Арутюнов, Е. И. Тарловская, А. Г. Арутюнов, Н. В. Киселева [и др.]
Цель. Изучение показателей липидного спектра у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в зависимости от исхода острого периода инфекции, по данным международного регистра АКТИВ.
Материал и методы. В регистр АКТИВ включались мужчины и женщины старше 18 лет с диагнозом COVID-19 с сохранением анонимности, находящиеся на лечении в стационаре. Всего в регистр включено 9364 пациента, из них у 623 пациентов в 1-2 сутки госпитализации были определены уровни общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и триглицеридов. Уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) был рассчитан с помощью формулы Фридевальда.
Результаты. При анализе данных найдено, что снижение уровня ХС ЛНП статистически достоверно связано с неблагоприятным прогнозом для госпитализированных пациентов с COVID-19. Эта закономерность сохранялась как при однофакторном, так и при многофакторном анализе. Уровень ХС ЛНП в финальной многофакторной модели имел статистически значимую связь с прогнозом (повышение риска летального исхода в 1,7 раза при снижении показателя на каждый 1 ммоль/л). При сравнении выживаемости пациентов в зависимости от уровня ХС ЛНП найдено, что выживаемость пациентов с уровнем показателя <2,45 ммоль/л достоверно ниже, чем у пациентов с уровнем ХС ЛНП ≥2,45 ммоль/л. Все пациенты с высоким уровнем ХС ЛНП (≥4,9 ммоль/л) выжили, тогда как среди пациентов с низким уровнем ХС ЛНП (<1,4 ммоль/л) летальность составила 13,04%, что было статистически значимо больше, чем летальность пациентов с уровнем ХС ЛНП ≥1,4 ммоль/л (6,32%, р=0,047).
Заключение. Снижение уровня ХС ЛНП в остром периоде статистически достоверно связано с неблагоприятным прогнозом для госпитализированных пациентов с COVID-19. Определение ХС ЛНП может быть включено в программу обследования пациентов с COVID-19, однако прогностическая ценность этого параметра требует дальнейшего изучения в проспективных клинических исследованиях.
Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) стала глобальной угрозой для здоровья населения многих стран мира. Клиническое течение COVID-19 варьируется от легкого до критического, в связи с чем раннее выявление и лечение пациентов, у которых есть вероятность прогрессирования до тяжелых или критических случаев, имеет решающее значение. Это делает актуальным поиск маркеров тяжелого течения новой коронавирусной инфекции. Целью настоящего исследования является изучение показателей липидного спектра у госпитализированных пациентов с COVID-19 в зависимости от исхода острого периода инфекции по данным международного регистра "Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицироВание SARS-CoV-2" (АКТИВ), созданного для оценки особенностей течения COVID-19 в Евразийском регионе.
Материал и методы
Исследование было одобрено Комитетом по этике ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова" МЗ РФ и зарегистрировано в базе данных ClinicalTrials.gov как "Analysis of Chronic Noninfectious Diseases Dynamics After COVID-19 Infection in Adult Patients (ACTIV)", идентификатор NCT 04492384. Информация о Регистре располагается на сайте "Евразийской Ассоциации Терапевтов" или по прямой ссылке: https://ACTIV.euat.ru.
В регистр АКТИВ включались мужчины и женщины старше 18 лет с диагнозом COVID-19 (данные анализа мазка из носо- и ротоглотки, титр антител к вирусу SARS-CoV-2, типичная картина по данным компьютерной томографии (КТ)) с сохранением анонимности, находящиеся на лечении в стационаре. Всего в регистр АКТИВ включено 9364 пациента.
Начало набора пациентов в регистр АКТИВ 29.06.2020г, завершение набора 30.03.2021г. Регистр АКТИВ является многоцентровым, в котором был запланирован анализ данных медицинского обследования пациента во время пребывания в стационаре (первичным документом является история болезни). Демографические (возраст и пол), клинические (история болезни, принимаемые лекарства при поступлении, признаки и симптомы при госпитализации и физикальное обследование при госпитализации), лабораторные данные, данные КТ, клинического течения в больнице и осложнений COVID-19 были извлечены из электронных медицинских карт с использованием стандартной формы для сбора данных. Организовали и контролировали работу регистра 3 комитета: организационный, наблюдательный и комитет по анализу конечных точек и контролю заполнения индивидуальных регистрационных карт (ИРК). ИРК и документооборот только электронные.
Данные были собраны из 26 медицинских центров в 7 странах (Российская Федерация, Республика Армения, Республика Беларусь, Республика Казахстан, Кыргызская Республика, Республика Молдова, Республика Узбекистан). В сборе данных участвовали 140 врачей. Включение пациентов было ограничено частотой COVID-19 и местными правилами сортировки COVID-19 в каждом регионе. Всякий раз, когда центры предоставляли набор подходящих пациентов, мы пытались получить последовательных пациентов. Каждая ИРК проходила контроль мониторов. Нозологический диагноз устанавливался на основании критериев МКБ 10.
Из историй болезни пациентов в ИРК были включены следующие лабораторные параметры: эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты, высокочувствительный сердечный тропонин Т или I, С-реактивный белок (CРБ), прокальцитонин, газы артериальной крови (pCO2, рО2), аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, билирубин, глюкоза, альбумин, креатинин для расчета расчетной скорости клубочковой фильтрации, уровень калия в сыворотке, D-димер, лактатдегидрогеназа, международное нормализованное отношение, фибриноген, сатурация крови кислородом (SpO2). Всем пациентам в ИРК были внесены данные КТ органов грудной клетки. Из 9364 пациентов, включенных в регистр АКТИВ, у 623 пациентов в 1-2 сут. госпитализации были определены уровни общего холестерина (ОХС), холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и триглицеридов (ТГ). Уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) был рассчитан с помощью формулы Фридевальда, что было возможно, т.к. ни у одного из пациентов не было уровня ТГ >4,5 ммоль/л, кроме того, был рассчитан уровень ХС неЛВП (ХСнеЛВП) (табл. 1).
Статистический анализ. При расчете описательных статистик количественные переменные были проверены на соответствие распределения нормальному при помощи тестов Шапиро-Уилка или Колмогорова-Смирнова. В случае, если распределение статистически значимо не отличалось от нормального, для описания центральной тенденции и меры рассеяния использовались среднее выборочное значение и стандартное отклонение (M±σ), а в случае, если распределение статистически значимо отличалось от нормального – медиана и квартили (Ме [Q1; Q3]). При расчете показателя отношения шансов и его 95% доверительного интервала применялся метод однофакторной бинарной логит-регрессии. При построении математической модели на первом этапе использовался метод многофакторной бинарной логит-регрессии, переменные для которой были отобраны авторами работы с учетом целей и задач исследования. Для финальной модели с целью отбора наиболее значимых предикторов прогноза был реализован пошаговый алгоритм отбора переменных с исключением переменных (stepwise downward) с последующей оценкой коэффициента AIC (информационный критерий Акаике). После построения финальной модели при помощи ROC-анализа была выполнена оценка площади под кривой (AUC), а чувствительность и специфичность модели оценивались в точке Юдена (Youden). Анализ времени дожития осуществлялся с помощью построения кривых дожития Каплана-Мейера, статистическая значимость различий при оценке времени дожития оценивалась лог-ранговым тестом. Порогом отсечения для уровня значимости при проверке статистических гипотез было выбрано значение p<0,05. Предикторы, имеющие уровень значимости p≥0,05, могли быть использованы в финальной модели, если их исключение приводило к значимому увеличению AIC (эффект взаимодействия признаков).
Результаты
Из 623 пациентов 44 (7,1%) пациента умерли во время госпитализации. При сравнительном анализе выживших и умерших пациентов найдено (табл. 1), что умершие пациенты были старше, у них был выше уровень СРБ, ниже процентное содержание лимфоцитов, выше уровень D-димера. Обращало на себя внимание, что у умерших пациентов в сравнении с выжившими был статистически значимо ниже уровень ХС ЛНП (2,13 [1,68; 2,91] vs 2,70 [2,00; 3,40] ммоль/л, р=0,002). На рисунке 1 представлено распределение пациентов в зависимости от уровня ХС ЛНП в общей когорте (А) и умерших и выживших пациентов (Б). Обращает на себя внимание смещение гистограммы умерших пациентов в сторону более низких значений ХС ЛНП.
Доля пациентов с высоким уровнем ХС ЛНП (≥4,9 ммоль/л) составила 3,4% (n=21), все пациенты из этой группы выжили. Доля пациентов с низким уровнем ХС ЛНП (<1,4 ммоль/л) составила 11,1% (n=69). Летальность в этой группе пациентов достигла 13,04%, что было статистически значимо больше, чем летальность пациентов с уровнем ХС ЛПН ≥1,4 ммоль/л (6,32%, р=0,047).
Был проведен анализ показателей липидного спектра в зависимости от индекса массы тела (ИМТ). Пациенты с низким ИМТ (<20 кг/м2 ) не отличались по уровню ОХС, ХС ЛНП, ТГ, ХС ЛВП от пациентов с ИМТ ≥20 кг/м2 . Пациенты с высоким ИМТ (≥30 кг/ м2 ) отличались от пациентов с ИМТ <30 кг/м2 более высоким уровнем ТГ (1,55 [1,17; 2,10] vs 1,40 [1,06; 1,90] ммоль/л, р=0,011), при этом летальность пациентов с высоким ИМТ (≥30 кг/м2 ) была выше, чем у пациентов с ИМТ <30 кг/м2 (9,18% vs 4,63%, р=0,042), что позволяет сделать вывод, что для умерших пациентов не характерен сниженный уровень ТГ.
Надо отметить, что среди умерших пациентов, имевших более низкий уровень ХС ЛНП, чем выжившие пациенты, никто не принимал статины до госпитализации по поводу COVID-19, тогда как среди выживших 33 (5,7%) получали статины до госпитализации. Столь небольшое число пациентов, получавших статины, позволило исключить этот факт из построения модели прогноза COVID-19.
Было выполнено построение серии однофакторных моделей для оценки потенциального влияния различных показателей липидного профиля на прогноз пациента (рис. 2). Такие параметры липидного спектра, как ОХС, ХС ЛВП, ТГ и ХС-неЛВП, показали низкую предикторную способность. Наибольшее значение площади под кривой (AUC, англ. area under curve) для однофакторных моделей продемонстрировал показатель ХС ЛНП (AUC 63,9%) (рис. 2).
Уровень ХС ЛНП был включен в многофакторную модель для прогнозирования риска госпитальной летальности на первом этапе (табл. 2). В полученной многофакторной модели прогноз определялся такими известными факторами, как женский пол (риск летального исхода уменьшался в 2,8 раза), возраст (увеличение риска смерти на 7,5% с каждым прожитым годом), уровень CРБ (увеличение риска смерти на 1% на каждый 1 мг/л), уровень D-димера (увеличение риска смерти на 0,4% на 1 Мкг FEU/ мл). Обращало на себя внимание, что уровень ХС ЛНП статистически достоверно был связан с риском летального исхода (при снижении уровня ХС ЛНП на 1 ммоль/л риск смерти повышался в 2,28 раза).
Для построения финальной многофакторной модели для прогнозирования риска госпитальной летальности пациентов с COVID-19 использованы переменные, которые были отобраны алгоритмом пошагового отбора. Также в финальную модель вошли переменные, уровень значимости для которых оказался выше 0,05, как кофакторы для учета эффекта взаимодействия признаков (табл. 3).
Уровень ХС ЛНП в финальной модели имел статистически значимую связь с прогнозом (повышение риска летального исхода в 1,7 раза при снижении показателя на каждый 1 ммоль/л). Кроме того, в финальной модели статистически значимую связь с прогнозом имели: возраст (увеличение риска летального исхода на 7% c каждым годом жизни), уровень CРБ (увеличение риска летального исхода на 0,8% на каждый 1 г/л), ИМТ (увеличение риска летального исхода на 12,5% на каждый 1 кг/м2).
Согласно проведенному ROC-анализу, полученная финальная модель имеет значение площади под кривой AUC =83% и при пороге отсечения в точке Юдена (ЛП =-2,627272) имеет чувствительность 74% и специфичность 76% (рис. 2).
Величина линейного предиктора для риска формирования летального исхода может быть рассчитана по формуле: липопротеины (ЛП) = -9,0021 - 0,9115 (если женский пол) + 0,0672 х (возраст в годах) + 0,0083 х (уровень СРБ, г/л) + 0,0008 х (уровень D-димер, Мкг FEU/мл) - 0,5469 х (уровень ХС ЛНП, ммоль/л) + 0,1181 х (ИМТ, кг/м2) - 0,9934 (если СД тип 2) - 0,0405 х (Уровень лимфоцитов, %).
Вероятность формирования конечной точки может быть рассчитана по формуле: : Вероятность конечной точки = exp (ЛП)/1 + exp (ЛП).
Согласно финальной модели, при значении линейного предиктора -2,627272 и выше, что соответствует расчетной вероятности летального исхода в 6,7% и выше, следует прогнозировать наступление летального исхода. Таким образом, уровень ХС ЛНП может быть использован наряду с другими известными предикторами неблагоприятного течения COVID-19 для прогнозирования исхода заболевания.
Для показателя ХС ЛНП у умерших и выживших пациентов была определена точка разделения как средняя величина Q75 меньшего показателя (умершие пациенты) и Q25 большего показателя (выжившие пациенты), и был проведен анализ выживаемости пациентов в зависимости от уровня ХС ЛНП (<2,45 ммоль/л и ≥2,45 ммоль/л) (рис. 3). В таблице 4 представлен расчет выживаемости пациентов в различные сроки (от 10 до 50 дней) в зависимости от уровня ХС ЛНП. Обращает на себя внимание, что выживаемость пациентов с ХС ЛНП <2,45 ммоль/л прогрессивно снижается от 10 к 40 суткам, тогда как выживаемость пациентов с ХС ЛНП ≥2,45 ммоль/л является стабильно высокой в эти сроки (рис. 4).
Обсуждение
При анализе данных регистра АКТИВ найдено, что снижение уровня ХС ЛНП статистически достоверно связано с неблагоприятным прогнозом для госпитализированных пациентов с COVID-19. Эта закономерность сохранялась как при однофакторном, так и при многофакторном анализе. Уровень ХС ЛНП в финальной многофакторной модели имел статистически значимую связь с прогнозом (повышение риска летального исхода в 1,7 раза при снижении показателя на каждый 1 ммоль/л). При сравнении выживаемости пациентов в зависимости от уровня ХС ЛНП найдено, что выживаемость пациентов с уровнем показателя <2,45 ммоль/л достоверно ниже, чем у пациентов с уровнем ХС ЛНП ≥2,45 ммоль/л. Все пациенты с высоким уровнем ХС ЛНП (≥4,9 ммоль/л) выжили, тогда как среди пациентов с низким уровнем ХС ЛНП (<1,4 ммоль/л) летальность составила 13,04%, что было статистически значимо больше, чем летальность пациентов с уровнем ХС ЛПН ≥1,4 ммоль/л (6,32%, р=0,047). Среди умерших пациентов никто не получал статины, что позволяет считать, что более низкий уровень ХС ЛНП не обусловлен гиполипидемической терапией.
В настоящее время известно, что сниженные уровни показателей липидного спектра ассоциируются с тяжелым течением различных вирусных инфекций. Так, у пациентов с острой инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, были найдены более низкие уровни ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ по сравнению с контрольной группой [1].
Данные нашего исследования частично совпадают с результатами метаанализа 19 исследований (5690 пациентов) [2], который показал, что у пациентов с тяжелым течением СOVID-19 в сравнении с пациентами со средней или легкой степенью тяжести заболевания имеют место более низкие уровни ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ. Кроме того, в метаанализе было показано, что умершие пациенты с COVID-19 имеют более низкие уровни ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ, чем выжившие пациенты. Однако, по нашим данным, выжившие и умершие пациенты не различались по уровням ОХС, ХС ЛВП, ТГ, ХСнеЛВП.
Несколько отличающиеся от предыдущего метаанализа данные представлены в ретроспективном исследовании, включившем 4118 пациентов с COVID-19 [3]. В этом исследовании выявлена статистически значимая связь между уровнями ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ и риском смерти: как низкие (3,9 ммоль/л) уровни ХС ЛНП были связаны с повышенным риском смерти, тогда как только низкий уровень ХС ЛВП (<0,9 ммоль/л) был связан с риском смерти. Кроме того, уровень ТГ <1,4 ммоль/л был связан с более низким риском смерти. Этим данным соответствуют результаты нашего исследования в отношении связи прогноза пациентов с уровнем ТГ. Так, по данным регистра АКТИВ более высокий уровень ТГ был характерен для пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/ м2), которые имели более высокую летальность, чем пациенты с ИМТ <30 кг/м2 с более низким уровнем ТГ, что не позволяет нам связать снижение ТГ с негативным прогнозом.
В ретроспективном исследовании изучили динамику показателей липидного спектра у 114 пациентов с COVID-19 от ранней стадии инфекции до периода выздоровления, в общей сложности 80 дней [4]. Исследование показало, что уровни ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП снижались в ранний период и нормализовались в восстановительном периоде. Аналогичная динамика уровня ХС ЛНП была продемонстрирована в другом исследовании [5], в котором было показано, что уровень ХС ЛНП оставался низким во время прогрессирования заболевания и возвращался к исходному уровню при выздоровлении больных. У умерших пациентов уровень ХС ЛНП непрерывно снижался вплоть до смерти.
В настоящее время известно, что липидный обмен играет ключевую роль в жизненном цикле вируса, включая репликацию, мембранный гомеостаз, эндоцитоз и экзоцитоз [6]. Анализ протеомики на основе масс-спектрометрии показал, что нарушение регуляции метаболизма липидов может способствовать прогрессированию COVID-19 [7].
В настоящее время механизм, ответственный за снижение уровней ОХС, ХС ЛВП и ХС ЛНП у пациентов с тяжелой формой COVID-19, активно обсуждается. Возможно, имеет значение то, что вирус SARS-CoV-2 может вызывать повреждение печени и тем самым нарушать поглощение и биосинтез липопротеинов [8]. Кроме того, чрезмерная активация процессов воспаления у пациентов с тяжелым течением COVID-19 может способствовать снижению синтеза аполипопротеинов в печени [9]. Возможно, имеет значение то, что воспаление влияет на экспрессию гена печеночного аполипопротеина AI и усиливает связывание провоспалительного сывороточного амилоидного белка A, который, в свою очередь, вытесняет и тем самым снижает уровни ApoA-I в ЛВП. Известно, что частицы ЛВП, содержащие сывороточный амилоидный белок А, выводятся из кровотока быстрее, чем нормальные ЛВП [10].
Нельзя не учитывать, что вирусная инфекция вызывает повышенное образование свободных радикалов в клетках-хозяевах [11], что может ускорить деградацию липидов у пациентов с COVID-19.
Таким образом, снижение уровня ХС ЛНП у пациентов с COVID-19 возможно рассматривать как маркер тяжелого течения вирусной инфекции и повышения риска летального исхода. Кроме того, большой интерес представляет будет ли изменяться метаболизм липидов после выздоровления от COVID-19 и будет ли ускоряться процесс атерогенеза. Фактически, предыдущий опыт эпидемии с участием SARS-CoV-1 показал нарушение метаболизма липидов через 12 лет после выздоровления пациентов [12]. В настоящее время уже есть исследования, показавшие, что через 6 мес. после выздоровления у пациентов, перенесших COVID-19, в сравнении с пациентами, не инфицированными SARS-CoV-2, примерно в 50% случаев наблюдается аномальный метаболизм и измененные профили липопротеинов, а именно наблюдаются более высокие уровни ОХС, ХС ЛНП, ХС липопротеинов очень низкой плотности [13]. Это должно вызывать настороженность специалистов и способствовать инициированию исследований в этом направлении.
Ограничения исследования. Показатели липидного спектра определялись в центрах регистра АКТИВ с помощью различных наборов реактивов. Так как определение показателей липидного спектра не было включено в программу обследования пациентов c COVID-19, мы не располагаем этими данными для всех пациентов, включенных в регистр АКТИВ. Уровень ХС ЛВП не определялся у пациентов, включенных в регистр, и был получен расчетным методом, что ограничивает возможность получения достоверной информации о связи ХС ЛВП с прогнозом пациентов.
Заключение
Снижение уровня ХС ЛНП в остром периоде статистически достоверно связано с неблагоприятным прогнозом для госпитализированных пациентов с COVID-19. Эта закономерность сохраняется как при однофакторном, так и при многофакторном анализе. При снижении ХС ЛНП на 1 ммоль/л риск летального исхода повышается в 1,7 раза. При сравнении выживаемости пациентов в зависимости от уровня ХС ЛНП найдено, что выживаемость пациентов с уровнем показателя <2,45 ммоль/л достоверно ниже, чем у пациентов с уровнем ХС ЛНП ≥2,45 ммоль/л. Определение ХС ЛНП может быть включено в программу обследования пациентов с COVID-19, однако прогностическая ценность этого параметра требует дальнейшего изучения в проспективных клинических исследованиях.
Литература
1. Apostolou F, Gazi IF, Lagos K, et al. Acute infection with Epstein-Barr virus is associated with atherogenic lipid changes. Atherosclerosis. 2010;212(2):607-13. doi:10.1016/j. atherosclerosis.2010.06.006.
2. Mahat RK, Rathore V, Singh N, et al. Lipid profile as an indicator of COVID-19 severity: a systematic review and meta-analysis. Clin Nutr ESPEN. 2021;45:91-101. doi:10.1016/j. clnesp.2021.07.023.
3. Aydın SŞ, Aksakal E, Aydınyılmaz F, et al. Relationship Between Blood Lipid Levels and Mortality in Hospitalized COVID-19 Patients. Angiology. 2022:33197211072346. doi:10.1177/00033197211072346.
4. Hu X, Chen D, Wu L, et al. Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity of COVID-19 infection. Clin Chim Acta. 2020;510:105-10. doi:10.1016/j.cca.2020.07.015.
5. Fan J, Wang H, Ye G, et al. Letter to the Editor: low-density lipoprotein is a potential predictor of poor prognosis in patients with coronavirus disease 2019. Metabolism. 2020; 107:154243. doi:10.1016/j.metabol.2020.154243.
6. Abu-Farha M, Thanaraj TA, Qaddoumi MG, et al. The role of lipid metabolism in COVID19 virus infection and as a drug target. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3544. doi:10.3390/ ijms21103544.
7. Wu D, Shu T, Yang X, et al. Plasma metabolomic and lipidomic alterations associated with COVID-19. Natl Sci Rev. 2020;7(7):1157-1168. doi:10.1093/nsr/nwaa086.
8. Jothimani D, Venugopal R, Abedin MF, et al. COVID-19 and the liver. J Hepatol. 2020;73(5):1231-40. doi:10.1016/j.jhep.2020.06.006.
9. Ettinger WH, Varma VK, Sorci-Thomas M, et al. Cytokines decrease apolipoprotein accumulation in medium from Hep G2 cells. Arterioscler Thromb. 1994;14(1):8-13. doi:10.1161/01.atv.14.1.8.
10. Han CY, Tang C, Guevara ME, et al. Serum amyloid A impairs the antiinflammatory properties of HDL. J Clin Invest. 2016;126(1):266-81. doi:10.1172/JCI83475.
11. Zidar DA, Juchnowski S, Ferrari B, et al. Oxidized LDL levels are increased in HIV infection and may drive monocyte activation. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;69(2):154-60. doi:10.1097/QAI.0000000000000566.
12. Wu Q, Zhou L, Sun X, et al. Altered lipid metabolism in recovered SARS patients twelve years after infection. Sci Rep. 2017;7(1):9110. doi:10.1038/s41598-017-09536-z.
13. Bizkarguenaga M, Bruzzone C, Gil-Redondo R, et al. Uneven metabolic and lipidomic profiles in recovered COVID-19 patients as investigated by plasma NMR metabolomics. NMR Biomed. 2022;35(2):e4637. doi:10.1002/nbm.4637
