1
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА
Авторы
Гречканев Г.О., Мотовилова Т.М., Клементе Апумайта Х.М., Никишов Н.Н., Гагаева Ю.А., Щерина А.В.
В статье освещаются вопросы этиотропной терапии хронического эндометрита, который является одной из ведущих причин нарушений репродуктивной функции женщин. Нарушение циклических преобразований эндометрия, снижение его рецептивности и, как результат, бесплодие, невынашивание беременности, неудачи при реализации вспомогательных репродуктивных технологий имеют в первооснове инфекционный фактор. Хронический воспалительный процесс в ткани эндометрия характеризуется периодической сменой видового состава, склонностью к образованию биопленок, высокой резистентностью к стандартным режимам лечения. Его ликвидация и является приоритетной задачей первого этапа лечения хронического эндометрита. При этом очевидна необходимость антимикробной терапии хронического эндометрита, вызванного абсолютными патогенами, в отношении же условных патогенов имеет место дискуссия. Высказывается мнение о нецелесообразности антибиотикотерапии при гипопластическом варианте заболевания, учитывая возможное негативное влияние антибиотикотерапии на иммунный статус. Обсуждаются схемы назначения антибиотиков, способы доставки их, включая внутриматочные методики, дополнительные компоненты фармакотерапии. Рассматриваются альтернативные способы коррекции микробиома полости матки, в том числе бактериофаго-, лазеро-, озонотерапия. Подчеркивается необходимость наиболее тщательного, персонализированного подхода при назначении этиотропной терапии у пациенток, в отношении которых планируется проведение экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона.
Среди неопухолевых патологических процессов эндометрия велико значение хронического эндометрита (ХЭ), для которого характерно перманентное повреждение эндометрия микробными факторами, в результате чего возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую трансформацию и рецепцию слизистой оболочки полости матки [1, 2].
Именно ХЭ является одной из основных причин нарушения репродуктивной функции (невынашивание беременности, бесплодие, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона (ЭКО-ПЭ). Длительная и нередко бессимптомная персистенция инфекции приводит к существенным изменениям в структуре ткани, препятствуя нормальным процессам инвазии бластоцисты и плацентации. Хроническое воспаление в полости матки ассоциировано и с другими проблемами: истмико-цервикальная недостаточность, ретрохориальные гематомы, плацентарная недостаточность, хорионамнионит, нарушение сократительной активности матки, аномальные маточные кровотечения и снижение качества жизни в целом [3, 4].
Общепринятой на сегодняшний день является гипотеза о возникновении ХЭ в результате дисбаланса между гормональной и иммунной системами организма, с одной стороны, и патогенами – представителями микробиоценоза, с другой [5].
Механизмы инфицирования эндометрия могут быть разными. Проникновение инфекционного агента в верхние отделы половых путей женщины происходит преимущественно восходящим путем посредством сперматозоидов, трихомонад; также возможен пассивный транспорт микроорганизмов за счет сокращения матки, травмы при бурном половом акте, лечебных манипуляций во влагалище, на шейке и в полости матки. Реже отмечаются лимфогенный, гематогенный и контактный пути распространения из других очагов инфекции [1, 2, 4].
Нередко ХЭ является исходом недолеченного острого эндометрита как осложнения гестационного процесса. Вместе с тем возможна первичная хронизация патологического процесса в эндометрии у пациенток из группы риска, у которых нарушены параметры местной противоинфекционной защиты и имеет место активизация эндогенной флоры влагалища и/или ряд повреждающих агентов внешней среды [6].
К хронизации эндометрита, как и любых других воспалительных заболеваний органов малого таза, ведет в том числе несоблюдение рекомендуемых режимов лечения, особенно антибиотикотерапии: данное явление приняло характер мировой проблемы в связи с формированием многими микроорганизмами биопленок, затрудняющих эрадикацию возбудителя [7]. Свою лепту привносят аборты, повторные, иногда не вполне обоснованные инвазивные диагностические внутриматочные вмешательства, использование внутриматочных контрацептивов, широкое распространение инфекций, передающихся половым путем, которые, распространяясь восходящим путем, вовлекают и слизистую полости матки [8, 9].
ХЭ зачастую проявляет себя минимальными клиническими признаками – это могут быть непостоянные выделения из половых путей, периодические незначительные боли или нарушения менструального цикла в виде олиго- или опсоменореи, и только у заинтересованных в беременности пациенток могут возникнуть проблемы с реализацией репродуктивной функции [10–12]. Таким образом, начало лечения ХЭ в силу стертости или отсутствия специфических клинических симптомов заболевания часто является отсроченным или даже запоздалым, когда у пациентки появляется осознание проблем с деторождением [13]. ХЭ, как и другие хронические воспалительные процессы, независимо от локализации характеризуется волнообразным течением, склонностью к прогрессированию, поэтому при отсутствии адекватного лечения повреждение эндометрия всегда имеет нарастающий характер, порой приводя к необратимым изменениям столь чувствительных и тонко регулируемых тканей [1]. Ввиду длительности патологического процесса, особенно если она превышает 2 года, возможна смена ведущего микробного фактора (например, на представителя условно-патогенной микрофлоры), иногда происходит спонтанная или в результате лечения элиминация возбудителя, не приводящая к самовосстановлению ткани [14]. В ряде случаев микробный агент, наоборот [15], определяется в полости матки, но не обнаруживается во влагалище и цервикальном канале, что связано с меньшей его устойчивостью к терапии при локализации в нижнем отделе полового тракта. В любом случае со временем на передний план у больных ХЭ выходят морфофункциональные изменения эндометрия, коррекция каскада которых представляет трудную и многогранную задачу [16, 17]. Первым этапом ее выполнения является решение вопроса о целесообразности этиотропного лечения с учетом выявленной микрофлоры, состояния эндометрия, возраста и репродуктивных планов женщины [3, 10, 18].
Не вызывает сомнения необходимость антибиотикотерапии (иногда в комплексе с хирургическим лечением) в случае осложненных форм ХЭ, в частности, вызванного актиномицетами [19] или облигатными патогенами, в т.ч. Mycoplasma genitalium [20]. Также однозначно требуется специфическая терапия при ХЭ, вызванном микобактериями туберкулеза [21]. В случае выявления вирусной природы заболевания показана противовирусная терапия, которая, по данным Н.В. Зароченцевой и соавт. [22], может быть успешно реализована применением препарата Панавир, обладающего универсальным действием в отношении герпесвируса, цитомегаловируса и др. за счет стимуляции продукции эндогенных интерферонов. Также могут применяться аналоги нуклеозидов (Ацикловир, Валтрекс), курсы лечения должны составлять не менее 3 месяцев.
При стерильных посевах эндометрия или невозможности проведения микробиологического исследования у пациенток с признаками ХЭ допустимо проведение эмпирической антибактериальной и противовирусной терапии препаратами широкого спектра действия со сменой групп препаратов в течение нескольких курсов в случае необходимости [13]. Напротив, гипопластический вариант ХЭ, имеющий преимущественно аутоиммунный характер, не является, по мнению Н.Ю. Катковой и соавт. [23], показанием к антибиотикотерапии, т.к. она усугубляет нарушения иммунитета, свойственные данной форме заболевания.
В мировой литературе сложился устойчивый консенсус о существенном вкладе ХЭ в этиопатогенез нарушений репродуктивной функции женщины [5, 12, 24, 25], превалирует суждение об уязвимости женской репродукции при наличии хронического воспаления эндометрия. При этом лечение антибиотиками, по мнению многочисленных авторов, может ослабить влияние ХЭ на репродуктивное здоровье. Разнообразные ассоциации микроорганизмов (Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria, Gardnerella, Streptococcus, Alteromonas, Pseudomonas, Enterobacter, Sphingomonas, Prevotella), потенциально способных поддерживать воспалительный процесс, отмечены у больных ХЭ в полости матки в многочисленных исследованиях [26, 27]. Очевидна необходимость санации эндометрия у таких пациенток, поскольку это может стать критически важным для успешной реализации имплантации [28], при этом Н.А. Гомболевская и соавт. [17] настаивают на персонифицированной антибиотикотерапии на основе детальной оценки микробного пейзажа в эндометрии в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), антиагрегантами и антигипоксантами. Авторы делают заключение, что «при наличии инфекционных агентов в полости матки при ХЭ целесообразно назначение комплексной терапии совместно с антибактериальными препаратами с учетом выявленного возбудителя, морфологическая эффективность такого лечения составляет 68,4%, репродуктивная функция реализуется в 42,1%. При отсутствии инфекционных агентов в эндометрии для лечения ХЭ целесообразно в состав комплексного лечения включать НПВС, при этом морфологическая эффективность составляет 94,7%, частота наступления беременности – 63,2%». С этим мнением солидарны и другие авторы [18].
В ретроспективном анализе историй пациенток с привычным невынашиванием и диагностированным гистероскопически ХЭ E. Cicinelli и соавт. [12] сообщили, что частота доношенной беременности в группе больных, получавших антибиотикотерапию, составила 74,8% против 24,4% у не леченных антибиотиками больных. Также у большинства этих пациенток через год после лечения антибиотиками данные гистероскопии соответствовали норме, в отличие от группы сравнения. Еще более впечатляющие различия в зависимости от лечения описывают другие исследователи. Так, проспективное исследование D.B. McQueen и соавт. [29] показало, что частота живорождений у пациенток с привычной потерей беременности, обусловленной ХЭ, увеличилась до 56% после лечения антибиотиками, по сравнению с 7% до лечения. Частота гистопатологической излеченности ХЭ с использованием комбинации офлоксацина (400 мг дважды в день в течение 14 дней) и метронидазола (500 мг дважды в день в течение 14 дней) составила 73%. Отечественные авторы [30] используют при выявлении в бактериологическом посеве из полости матки условно-патогенной микрофлоры тетрациклины и пенициллины широкого спектра действия с ингибитором бета-лактамаз.
Адекватное этиотропное лечение ХЭ представляет собой нелегкую задачу из-за сложности идентификации этиологического фактора, часто встречающихся полимикробных ассоциаций, возможной смены ведущего патогена в процессе терапии и длительности заболевания, ведущей к нарастающему повреждению эндометрия. Особо ответственным является выбор терапии ХЭ у женщин с нарушениями репродукции, в отношении которых планируется использование программ ЭКО-ПЭ в связи со значительными экономическим затратами на их реализацию [31]. Одной из актуальных задач гинекологии детородного возраста является повышение результативности вспомогательных репродуктивных технологий, которые нередко терпят фиаско именно из-за арецептивности эндометрия, вызванной функциональными нарушениями, типичными для ХЭ [32–34]. Недооценка роли ХЭ на этапе подготовки к ЭКО-ПЭ может быть главной или даже единственной причиной неудачи [35, 36].
R.Yang и соавт. [37] обследовали больных, перенесших экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона, и установили, что частота имплантации при условии проведения предварительного курса антибактериальной терапии составила 18,6% против 4,9% без такого лечения. Аналогично и частота прогрессирующей беременности оказалась в соотношении 29,3% и 7,4%. Схожие данные приводят Е. Cicinelli и соавт. [24, 25], которые в результате ретроспективного исследования пациентов с ХЭ, перенесших ЭКО-ПЭ, установили, что частота беременности и живорождаемость в группе после антибактериального лечения были значительно выше, чем в группе контроля (65% и 60,8% против 33% и 13,3%, соответственно).
Весьма репрезентативную выборку случаев (142 больные ХЭ) успешного использования антибиотикотерапии (оральные формы) в подготовке к применению вспомогательных репродуктивных технологий описывают K. Kitaya и соавт. [32]. Авторы аргументируют необходимость назначения антибиотикотерапии более частым обнаружением ряда микроорганизмов (в т.ч. Corynebacterium и Mycoplasmahominis) в отделяемом из полости матки у женщин с ХЭ и привычным невынашиванием беременности (ПНБ) по сравнению с пациентками, имеющими в анамнезе ПНБ, но с исключенным диагнозом ХЭ. Также авторы характеризуют микрофлору полости матки у пациенток с ХЭ как обедненную сапрофитными бактериями рода Lactobacillus. Первичная схема лечения предусматривала назначение доксициклина (Вибрамицин, 100 мг per os, дважды в день курсом 14 дней). Эффективность терапии оценивали на основании повторной оценки микробного профиля и клиренса CD138+ в строме эндометрия при контрольной биопсии на 6–12-й дни следующего менструального цикла. Пациенты, демонстрировавшие устойчивость к данному лечению, получали в качестве второй схемы метронидазол (Асузол, 250 мг per os, дважды в день курсом 14 дней), после чего результативность терапии оценивалась также на основании комбинации микробиологического и гистологического исследований. Конечными точками исследования (репродуктивными исходами) являлись наличие внутриутробного желточного мешка, сердцебиение плода на трансвагинальном УЗИ, частота выкидышей и частота доношенных беременностей с живорождением.
Результаты контрольных исследований показали значительное, в 3 раза, снижение обсемененности эндометрия Corynebacterium, Enterococcus, Escherichia Coli, Streptococcus agalactiae, Ureaplasma urealyticum и Ureaplasma parvum, т.е микроорганизмами, традиционно ассоциируемыми с ХЭ [28]. Показатель микробиологической излеченности после первого курса антибиотикотерапии составил 92,3%, 9 пациенток оказались устойчивы к лечению и им потребовался дополнительный курс лечения, после которого только у 1 женщины обсемененность полости матки не уменьшилась, в результате окончательный уровень микробиологической излеченности составил 99,3%. Подобные результаты были получены и другими авторами [38]. В исследовании, проведенном японскими учеными [39], принимали участие 597 пациенток, имевших в анамнезе неоднократные неудачи ЭКО и ПЭ. Выяснилось, что после курса антибиотикотерапии кортикостероидов в их эндометрии отмечалась нормализация экспрессии матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов, имеющих критически важное значение в инвазии трофобласта [40]. Подтверждением патогенетической роли этого фактора и возможности его коррекции за счет антибиотиков послужило увеличение почти в 2 раза частоты наступления беременности в протоколах ЭКО (42% против 26% в группе сравнения). Также у этой группы больных было отмечено снижение риска самопроизвольных выкидышей в ранние сроки (28,5% против 36,5% в группе сравнения).
Эффективная, таргетная антибиотикотерапия особенно важна при условии образования в полости матки биопленок [41]. Борьба с устойчивостью этих бактериальных сообществ побуждает исследователей искать новые подходы к терапии. Так, N-ацетилцистеин (NAC) используют в клинической практике уже несколько десятков лет, причем в последние годы спектр показаний к его применению расширяется и помимо традиционных включает новые направления, связанные с антиоксидантным и детоксицирующим действиями. Эффективное разрушение в условиях in vitro биопленок, образованных культурой P. Aeruginosa, выделенной из полости матки у экспериментальных животных, было засвидетельствовано R.A. Ferriset и соавт. [42]. Использование данного соединения в концентрации 3,3% (33 мг/мл) позволило предположить перспективность этого подхода и в клинических условиях, хотя еще предстоит ответить на важный вопрос о необходимой и достаточной длительности экспозиции препарата для эффективного и безопасного подавления эндометриальной микрофлоры пациенток.
Получивший распространение в последнее время в мире способ подготовки эндометрия к последующему переносу эмбриона (scratching, англ.), направленный на стимуляцию регенераторных способностей ткани [43], неизбежно сопряжен с дозированной альтерацией эндометрия, таким образом, данная манипуляция также, очевидно, должна проводиться «под прикрытием» антибиотиков, более того, есть доказательство того, что антибиотикотерапия у этой категории больных играет самостоятельную роль, улучшая прогноз восстановления фертильности.
Для повышения эффективности антибактериальной терапии ХЭ у пациенток с маточным фактором бесплодия предложен метод внутриматочной инфузии препаратов [44]. Авторы исследования, правда, на ограниченном количестве пациентов, показали перспективность данного направления, обосновывая это таргетным характером терапии и минимизацией системных побочных эффектов. Значительно большую группу (298 женщин с ХЭ) включили в исследование Y. Zhang и соавт. [45], использовавшие внутриматочную доставку антибиотиков в сочетании с дексаметазоном. По данным авторов, эта методика обеспечила не только успешную санацию полости матки и повышение рецептивности эндометрия, но и высокий уровень достижения клинической беременности в программах ЭКО-ПЭ.
N.M. Molina и соавт. [46] также полагают, что именно модификация внутриматочной микробиоты локальными средствами – ключ к успеху лечения ХЭ и ассоциированных с ним репродуктивных проблем.
Альтернативой антибактериальным препаратам может являться использование бактериофагов [47], интерес к которым подогревается все той же проблемой антибиотикорезистентности, в связи с чем предлагается введение в полость матки поливалентного бактериофага, дополненное терапией инфракрасным лазером. Данное сочетание методик позволяет потенцировать их эффект, добиться иммунокоррекции, улучшить гемодинамику в органах малого таза и рецепторную активность эндометрия. Обоснованы и другие варианты комплексной терапии, объединяющие, в частности, потенциал медицинского озона и препаратов бактериофагов. Ценным в этих исследованиях явилась доклиническая апробация самой возможности сочетания этих двух методов лечения и их высокая эффективность в отношении типичных представителей микрофлоры, персистирующих в полости матки больных ХЭ [48]. Дальнейшие клинические испытания подтвердили целесообразность данного подхода, который реализовался не только в успешной санации эндометрия, но и улучшении его морфофункциональных характеристик, а главное, в преодолении ассоциированного с ХЭ бесплодия и невынашивания беременности у большинства больных. Эти данные в последнее время получили дополнительное экспериментальное подтверждение ряда зарубежных исследователей [49], хотя приоритет успешного клинического использования озона при ХЭ остается за российскими учеными.
Таким образом, использование антибактериальных, противовирусных препаратов или альтернативных путей санации полости матки (бактериофаги) для эрадикации инфектов и удаления их метаболитов при микробиологически подтвержденной контаминации полости матки, безусловно, оправданно. В особенности это относится к пациенткам с привычным невынашиванием инфекционно-воспалительного генеза, бесплодием и неудачными попытками ЭКО – прегравидарная подготовка у них представляет особенно ответственную задачу.
Литературa
1. Кузнецова И.В., Землина Н.С., Рашидов Т.Н. Хронический эндометрит как исход инфекционного воспалительного заболевания матки // Гинекология. 2016. Т. 18, № 2. С. 44-50. [Kuznetsova I.V., Zemlina N.S., Rashidov T.N. Chronic endometritis as an outcome of infectious inflammatory disease of the uterus. Ginekologiya. 2016; 18(2): 44-50 (In Russ.)]
2. Кливленд Г.О., Ключаров И.В., Дзамуков Р.А., Цибулькина В.Н. Актуальные вопросы диагностики хронического эндометрита // Практическая медицина. 2016. Т. 2. № 4. С. 41-46 [Klivlend G.O., Klyucharov I.V., Dzamukov R.A., Cibul’kina V.N. Topical issues of diagnosis of chronic endometritis. Prakticheskaya meditsina. 2016; 2(4): 41-46 (In Russ.)]
3. Puente E., Alonso L., Laganà A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic Endometritis: Old Problem, Novel Insights and Future Challenges. Int. J. Fertil. Steril. 2020; 13(4):250-256. https://doi.org/10.22074/ijfs.2020.5779.
4. Katzorke N., Vilella F., Ruiz M., Krüssel J.S., Simón C. Diagnosis of Endometrial-Factor Infertility: Current Approaches and New Avenues for Research. Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 2016; 76(6): 699‐703. https://doi. org/10.1055/s-0042-103752.
5. Park H.J., Kim Y.S., Yoon T.K., Lee W.S. Chronic endometritis and infertility. Clin. Exp. Reprod. Med. 2016, Dec; 43(4):185-192. https://doi.org/ 10.5653/cerm.2016.43.4.185.
6. Kimura F., Takebayashi A., Ishida M., Nakamura A., Kitazawa J., Morimune A., Hirata K., Takahashi A., Tsuji S., Takashima A., Amano T., Tsuji S., Ono T., Kaku S., Kasahara K., Moritani S., Kushima R., Murakami T.J. Review: Chronic endometritis and its effect on reproduction. Obstet. Gynecol. Res. 2019; 45(5):951-960. https://doi.org/ 10.1111/jog.13937.
7. Das B.B., Ronda J., Trent M. Pelvic inflammatory disease: improving a awareness, prevention, and treatment Infect. Drug. Resist. 2016; 19(9):191-197. https://doi.org/ 10.2147/IDR.S91260.
8. Zargar M., Ghafourian M., Nikbakht R., Mir Hosseini V., Moradi Choghakabodi P. Evaluating Chronic Endometritis in Women with Recurrent Implantation Failure and Recurrent Pregnancy Loss by Hysteroscopy and Immunohistochemistry. J. Minim. Invasive Gynecol. 2020; 27(1):116-121. https://doi. org/10.1016/j.jmig.2019.02.016.
9. Унанян А.Л., Коссович Ю.М. Современные подходы к лечению больных с хроническим эндометритом // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2016. Т. 3. № 3. С. 141-148. [Unanyan A.L., Kossovich Yu.M. Modern approaches to the treatment of patients with chronic endometritis. Arkhiv akusherstva i ginekologii im. V.F. Snegireva. 2016; 3(3):141-148 (In Russ.)]
10. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S., Matsubayashi H., Ishikawa T. Endometritis: new time, new concepts. Fertil. Steril. 2018;110(3):344‐350. https://doi.org/10.1016/j. fertnstert.2018.04.012.
11. Moreno I., Cicinelli E., Garcia-Grau I., GonzalezMonfort M., Bau D., Vilella F., De Ziegler D., Resta L., Valbuena D., Simon C. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 218(6):602.e1- 602.e16. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2018.02.012.
12. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R., Pinto V., Marinaccio M., Indraccolo U., De Ziegler D., Resta L. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment. Reprod. Sci. 2014; 21(5):640‐647. https://doi.org/10.1177/1933719113508817
13. Козырева Е.В., Давидян Л.Ю., Кометова В.В. Хронический эндометрит в аспекте бесплодия и невынашивания беременности // Ульяновский медико-биологический журнал. 2017. № 2. С. 56-62. [Kozyreva E.V., Davidyan L. Yu., Kometova V.V. Chronic endometritis in the aspect of infertility and miscarriage. Ul’yanovskij mediko-biologicheskij zhurnal. 2017; 2: 56-62 (In Russ.)]
14. Айламазян Э.К., Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Цыпурдеева Н.Д., Юркова И.К., Кахиани М.И., Коган И.Ю., Кветной И.М. Клинико-морфологические детерминанты бесплодия, ассоциированного с воспалительными заболеваниями органов малого таза // Журнал акушерства и женских болезней. 2015. № 6. С. 17-25 [Ajlamazyan E.K., Tolibova G.H., Tral’ T.G., Cypurdeeva N.D., Yurkova I.K., Kahiani M.I., Kogan I.Yu., Kvetnoj I.M. Clinical and morphological determinants of infertility associated with pelvic inflammatory diseases. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2015; 6:17-25(in Russ.) ]
15. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Аракелов С.Э., Полонская Л.С., Коссович Ю.М., Кадырова А.Э., Бабурин Д.В. Хронический цервицит и хронический эндометрит: общие аспекты патогенеза и патогенетической терапии. // Медицинский совет. 2013; 4(2):88-95 [Unanyan A.L. Sidorova I.S., Arakelov S.E., Polonskaya L.S., Kossovich Yu.M., Kadyrova A.E., Baburin D.V. Chronic cervicitis and chronic endometritis: General aspects of pathogenesis and pathogenetic therapy. Medicinskij sovet. 2013; 4(2):88-95 (In Russ.)] https://doi. org/10.21518/2079-701X-2013-4-2-88-95.
16. Маринкин И.О., Трунченко Н.В., Серяпина Ю.В., Никитенко Е.В., Макаров К.Ю., Кулешов В.М., Айдагулова С.В. Хронический эндометрит с нормальным и тонким эндометрием в динамике реабилитации пациенток репродуктивного возраста: ультразвуковые и гистологические корреляции // Проблемы репродукции. 2017. Т. 23. № 1. С. 29-36. [Marinkin I.O., Trunchenko N.V., Seryapina Yu.V., Nikitenko E.V., Makarov K.Yu., Kuleshov V.M., Ajdagulova S.V. Chronic endometritis with normal and thin endometrium in the dynamics of rehabilitation of patients of reproductive age: ultrasound and histological correlations Problemy reproduktsii. 2017; 23(1): 29- 36. (In Russ.)] https://doi.org/10.17116/repro201723129-36.
17. Гомболевская Н.А., Марченко Л.А., Муравьева В.В. Современные методы лечения пациенток с хроническим эндометритом // Акушерство и гинекология. 2015. № 12. С. 39-45. [Gombolevskaya N.A., Marchenko L.A., Murav’eva V.V. Modern methods of treatment of patients with chronic endometritis. Akusherstvo i ginekologiya. 2015; 12:39- 45 (In Russ.)]
18. Петров Ю.А. Роль микробного фактора в генезе хронического эндометрита // Кубанский научный медицинский вестник. 2016. № 3. С. 113-118 [Petrov Yu.A. Role of microbial factor in the genesis of chronic endometritis. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik. 2016; (3): 113-118 (In Russ.)] 19. Chiesa-Vottero A.G. Actinomycotic Endometritis. Int. J. Gynecol. Pathol. 2019; 38(2):138-142. https://doi. org/10.1097/PGP.0000000000000476.
20. Gaydos C.A. Mycoplasma genitalium: Accurate Diagnosis Is Necessary for Adequate Treatment. J. Infect. Dis. 2017; 216 (2):406-411. https://doi.org/10.1093/infdis/jix104.
21. Perdhana R., Sutrisno S., Sugiri Y.J., Baktiyani S.C., Wiyasa A. Patients with secondary amenorrhea due to tuberculosis endometritis towards the induced anti-tuberculosis drug category 1. Pan. Afr. Med. J. 2016; 24:121. https://doi. org/10.11604/pamj.2016.24.121.9709.
22. Зароченцева Н.В., Аршакян А.К., Меньшикова Н.С., Титченко Ю.П. Хронический эндометрит: этиология, клиника, диагностика, лечение // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. № 5. С. 21-27 [Zarochenceva N.V., Arshakyan A.K., Men’shikova N.S., Titchenko Yu.P. Chronic endometritis: etiology, clinic, diagnosis, treatment. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2013; 5:21-27 (In Russ.)]
23. Каткова Н.Ю., Купцова Е.С. Дифференцированные подходы к лечению пациенток с разными вариантами хронического эндометрита // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. Т. 13. № 6. С. 25-28. [Katkova N.Yu., Kupcova E.S. Differentiated approaches to the treatment of patients with different variants of chronic endometritis. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2013; 13 (6):25-28 (In Russ.)]
24. Cicinelli E., Trojano G., Matteo M., Mitola P.C. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 79(1):e12782. https://doi.org/10.1111/aji.12782.
25. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R., Lepera A., Alfonso R., Indraccolo U., Marrocchella S., Greco P., Resta L. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum. Reprod. 2015; 30:323-330. https://doi. org/10.1093/humrep/deu292.
26. Муравьева В.В., Припутневич Т.В., Якушевская О.В., Чернуха Г.Е., Марченко Л.А., Анкирская А.С., Любасовская Л.А., Мелкумян А.Р. Роль условно-патогенных микроорганизмов в этиологии хронического эндометрита у женщин репродуктивного возраста // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2015. Т. 17. № 4. С. 318-327. [Murav’eva V.V., Priputnevich T.V., Yakushevskaya O.V., Chernuha G.E., Marchenko L.A., Ankirskaya A.S., Lyubasovskaya L.A., Melkumyan A.R. The role of opportunistic microorganisms in the etiology of chronic endometritis in women of reproductive age. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2015; 17(4):318-327 (In Russ.)]
27. Baker, J.M. Chase D.M., Herbst-Kralovetz M.M. Uterine Microbiota: Residents, Tourists, or Invaders? Front. Immunol.; 2018; 9: 208. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.00208. eCollection 2018.
28. Moreno I., Codoñer F.M, Vilella F., Valbuena D., Martinez-Blanch J.F., Jimenez-Almazán J., Alonso R., Alamá P., Remohí J., Pellicer A., Ramon D., Simon C. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 215(6): 684-703. https:// doi.org/ 10.1016/j.ajog.2016.09.075.
29. McQueen D.B., Perfetto C.O., Hazard F.K., Lathi R.B. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss. Fertil. Steril. 2015; 104:927-931. https://doi.org/ 10.1016/j.f.
30. Козырева Е.В., Давидян Л.Ю., Кометова В.В. Современный подход к комплексному лечению хронического эндометрита у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности // Здоровье и образование в XXI веке. 2016. Т. 18. № 9. С. 11-14. [Kozyreva E.V., Davidyan L.Yu., Kometova V.V. Modern approach to complex treatment of chronic endometritis in women with infertility and miscarriage. Zdorov’e i obrazovanie v XXI veke. 2016; 18(9): 11-14 (In Russ.)]
31. Vitagliano A., Saccardi C., Noventa M., Di Spiezio Sardo A., Saccone G., Cicinelli E., Pizzi S., Andrisani A., Litta P.S. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril. 2018; 1; 110(1):103-112.e1. https://doi.org/10.1016/ j.fertnstert.2018.
32. Kitaya K., Matsubayashi H., Takaya Y., Nishiyama R., Yamaguchi K., Takeuchi T., Ishikawa T. Live birth rate following oral antibiotic treatment for chronic endometritis in infertile women with repeated implantation failure. Am. J. Reprod. Immunol. 2017; 78(5). https://doi.org/10.1111/ aji.12719.
33. Kitaya K., Matsubayashi H., Takaya Y., Nishiyama R., Yamaguchi K., Ishikawa T. Clinical background affecting pregnancy outcome following local endometrial injury in infertile patients with repeated implantation failure. Gynecol. Endocrinol. 2016;32(7):587‐590. https://doi.org/10.3109/0951 3590.2016.1144742.
34. Kitaya K., Matsubayashi H., Yamaguchi K., Nishiyama R., Takaya Y., Ishikawa T., Yasuo T., Yamada H. Chronic Endometritis: Potential Cause of Infertility and Obstetric and Neonatal Complications. Am. J. Reprod. Immunol. 2016;75(1):13‐22. https://doi.org/10.1111/aji.12438.
35. Тапильская Н.И., Савичева А.М., Рыжкова О.С., Синицына О.В. Эффективность препарата Вирутер® в лечении хронического эндометрита // Медицинский алфавит. 2016. Т. 1. № 7. С. 10-14. [Tapil’skaya N.I., Savicheva A.M., Ryzhkova O.S., Sinicyna O.V. The effectiveness of the drug Viruter® in the treatment of chronic endometritis. Meditsinskii alfavit. 2016; 1(7):10-14 (In Russ.)]
36. Тапильская Н.И., Карпеев С.А., Кузнецова И.В. Хронический эндометрит – субклиническое воспалительное заболевание органов малого таза // Гинекология 2014. Т. 16. № 1. С. 104-109 [Tapil’skaya N.I., Karpeev S.A., Kuznecova I.V. Chronic endometritis is a subclinical inflammatory disease of the pelvic organs. Ginekologiya. 2014; 16(1):104-109 (In Russ.)]
37. Yang R., Du X., Wang Y., Song X., Yang Y., Qiao J. The hysteroscopy and histological diagnosis and treatment value of chronic endometritis in recurrent implantation failure patients. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289(6):1363‐1369. https://doi.org/10.1007/s00404-013-3131-2. 38. Viana G.A., Cela V., Ruggiero M., Pluchino N., Genazzani A.R., Tantini C. Endometritis in Infertile Couples: The Role of Hysteroscopy and Bacterial Endotoxin. JBRA Assist. Reprod. 2015; 19(1):21‐23. Published 2015, Feb 1. https://doi.org/10.5935/1518-0557.20150006.
39. Yoshii N., Hamatani T., Inagaki N., Hosaka T., Inoue O., Yamada M., Machiya R., Yoshimura Y., Odawara Y. Successful implantation after reducing matrix metalloproteinase activity in the uterine cavity. Reprod. Biol. Endocrinol. 2013; 11:37. https://doi.org/10.1186/1477-7827-11-37.
40. Nissi R., Talvensaari-Mattila A., Kotila V., Niinimäki M., Järvelä I., Turpeenniemi-Hujanen T. Circulating matrix metalloproteinase MMP-9 and MMP-2/TIMP-2 complex are associated with spontaneous early pregnancy failure. Reprod. Biol. Endocrinol. 2013;11:2. https://doi.org/10.1186/1477- 7827-11-2.
41. Swidsinski A., Verstraelen H., Loening-Baucke V., Swidsinski S., Mendling W., Halwani Z. Presence of a polymicrobial endometrial biofilm in patients with bacterial vaginosis. PLoS One. 2013; 8(1):e53997. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0053997.
42. Ferris R.A., McCue P.M., Borlee G.I,. Loncar K.D., Hennet M.L., Borlee B.R. In Vitro Efficacy of Nonantibiotic Treatments on Biofilm Disruption of Gram-Negative Pathogens and an In Vivo Model of Infectious Endometritis Utilizing Isolates from the Equine Uterus. J. Clin. Microbiol. 2016; 54(3):631‐639. https://doi.org/10.1128/JCM.02861-15
43. Vitagliano A., Di Spiezio Sardo A., Saccone G., Valenti G., Sapia F., Kamath M.S., Blaganje M., Andrisani A., Ambrosini G. Endometrial scratch injury for women with one or more previous failed embryo transfers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil. Steril. 2018;110(4):687‐702.e2. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert. 2018.04.040.
44. Sfakianoudis K., Simopoulou M., Nikas Y., RapaniA., Nitsos N., Pierouli K., Pappas A., Pantou A., Markomichal C., Koutsilieris M., Pantos K. Efficient treatment of chronic endometritis through a novel approach of intrauterine antibiotic infusion: a case series. BMC Women’s Health. 2018;18(1):197. https://doi.org/10.1186/s12905-018-0688-8.
45. Zhang Y., Xu, H., Liu Y., Zheng S., Zhao W., Wu D., Lei L., Chen G. Confirmation of chronic endometritis in repeated implantation failure and success outcome in IVFET after intrauterine delivery of the combined administration of antibiotic and dexamethasone. Am. J. Reprod. Immunol. 2019;82(5):e13177. https://doi.org/10.1111/aji.13177.
46. Molina N.M., Sola-Leyva A., Saez-Lara M.J., Plaza-Diaz J., Tubić-Pavlović A., Romero B., Clavero A., Mozas-Moreno J., Fontes J., Altmäe S. New Opportunities for Endometrial Health by Modifying Uterine Microbial Composition: Present or Future? Biomolecules. 2020; 10(4):E593. https://doi.org/10.3390/biom10040593.
47. Мотовилова Т.М., Качалина Т.С., Гречканев Г.О., Гагаева Ю.А. Клиническая эффективность бактериофаготерапии и лазеротерапии в лечении хронического эндометрита // Проблемы репродукции. 2019. Т. 25. № 5. С. 69-77 [Motovilova, T.M., Kachalina T.S., Grechkanev G.O., Gagaeva Yu.A. Clinical effectiveness of bacteriophage therapy and laser therapy in the treatment of chronic endometritis. Problemy reproduktsii. 2019; 25(5): 69-77 (In Russ.)]
48. Ходосова Т.Г., Гречканев Г.О., Мотовилова Т.М., Клементе Апумайта Х.М., Никишов Н.Н., Гагаева Ю.А. Клиническая эффективность озоно-бактериофаготерапии у пациенток с хроническим эндометритом и нарушениями репродуктивной функции // Биорадикалы и антиоксиданты. 2019. Т. 6. № 1. С. 31-41 [Hodosova T.G., Grechkanev G.O., Motovilova T.M., Klemente Apumajta H.M., Nikishov N.N., Gagaeva Yu.A. Clinical effectiveness of ozone-bacteriophage therapy in patients with chronic endometritis and reproductive disorders. Bioradikaly i antioksidanty. 2019; 6(1): 31-41 (In Russ.)]
49. Escandón B.M., Espinoza J.S., Perea, F.P. Quito F., Ochoa R., López G.E., Galarza D.A., Garzón J.P. Intrauterine therapy with ozone reduces subclinical endometritis and improves reproductive performance in postpartum dairy cows managed in pasture-based systems. Trop. Anim. Health and Prod. (2020). https://doi.org/10.1007/s11250-020-02298-3.
