1
Клиническая эффективность бактериофаготерапии и лазеротерапии в лечении хронического неспецифического эндометрита
Авторы
Т. М. Мотовилова, Т. С. Качалина, Г. О. Гречканев, Ю. А. Гагаева.
Цель исследования — повышение эффективности и безопасности лечения хронического неспецифического эндометрита у пациенток с расстройствами фертильности.
Материал и методы. Обследованы 115 пациенток с репродуктивными нарушениями в анамнезе (бесплодие, невынашивание беременности, неудачи экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов) на фоне неспецифического воспаления эндометрия. Больные произвольно разделены на две группы: в 1-ю группу вошли 62 женщины, которым проводили сочетанную бактериофаготерапию—лазеротерапию, во 2-ю — 53 пациентки, получавшие традиционное лечение с включением антибиотиков широкого спектра действия (доксициклин + метронидазол в стандартных дозах), дезагреганты, иммуномодуляторы, витаминно-минеральные комплексы, физиотерапию. Пациентки обеих групп сопоставимы по клинико-анамнестическим данным и исходным параметрам обследования.
Результаты. Лидирующими микроорганизмами в эндометрии у пациенток обеих групп оказались Staphylococcus spp. (23%), Escherichia сoli (17%), Enterococcus (12%). С меньшей частотой встречались Streptococcus spp., Klebsiella и другие в виде монокультур — у 6,8% или ассоциаций из 2—3 микроорганизмов — в 93,2% случаев. Результаты лечения оценивали спустя 2,5—3 мес после курса лечения. При использовании сочетания бактериофагов и лазерной терапии в комплексном лечении хронического эндометрита выраженный клинический регресс заболевания произошел в виде уменьшения болевых ощущений и исчезновения белей в 92% случаев, в виде нормализации менструальной функции у 78,9% женщин 1-й группы, тогда как у женщин 2-й группы — в 62 и 67% случаев соответственно. Полной эрадикации возбудителей и санации эндометрия удалось достигнуть у 93,4% пациенток 1-й группы и у 72% пациенток 2-й группы.
Выводы. Предложенная нами методика лечения хронического эндометрита с использованием сочетания бактериофаготерапии и лазеротерапии позволяет обеспечить эффективность и безопасность лечения за счет подавления роста неспецифической микрофлоры, улучшения микроциркуляции в органах малого таза, нормализации трофики внутренней оболочки матки, оптимизации иммунного ответа, снижения частоты вероятных системных побочных эффектов (от назначения традиционной терапии).
Раcпространенность генитальных инфекций, инвазивных вмешательств на половых органах, а также длительное присутствие в организме хронических очагов экстрагенитальной инфекции становятся платформой для формирования инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза [1—4]. При этом расстройства фертильности часто ассоциированы с «маточным фактором», и патология эндометрия, прежде всего воспалительной природы, играет определяющую роль в генезе бесплодия, невынашивания беременности, неудач вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [5—12]. Кроме того, даже в случае наступления беременности увеличивается частота осложнений гестационного процесса, в частности в связи с внутриутробным инфицированием, при этом среди причин антенатальной смертности смешанные инфекции составляют 75% [13—15]. В течение последних десятилетий существенно возрос исследовательский интерес в отношении хронического эндометрита — отдельной нозологической формы воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), что объясняется наличием целого спектра проблем, касающихся особенностей этиопатогенеза, диагностических критериев и подходов к терапии данной патологии. Персистирующий воспалительный процесс в полости матки нередко становится одним из механизмов репродуктивных нарушений, расстройств менструального цикла, формирования гиперпластических или атрофических процессов эндометрия и сексуальной дисфункции. Особое значение проблема хронического эндометрита (ХЭ) приобретает в Российской Федерации в связи с высокой частотой хирургических искусственных прерываний беременности, распространением лечебных и диагностических инвазивных внутриматочных манипуляций, широким использованием (зачастую без должного учета противопоказаний) и длительным пребыванием внутриматочного контрацептива в полости матки, ростом числа неразвивающихся беременностей, популярностью нетрадиционных сексуальных отношений, распространенностью генитальных и экстрагенитальных инфекционно-воспалительных процессов, а также нежеланием обращаться за медицинской помощью, самолечением.
Нарушения микробиоценоза влагалища способны запускать и поддерживать прогрессирование патологических изменений в верхнем отделе полового тракта. Вероятно, в ходе развития воспаления инициирующий микробный агент изменяет функционирование локальных иммунных механизмов, что создает условия для дальнейшей контаминации другими микроорганизмами. В настоящее время в формировании и персистировании ХЭ лидирующие позиции занимает условно-патогенная флора. Установлено, что половым путем могут передаваться около 20 возбудителей, при этом ведущая роль принадлежит ассоциациям микроорганизмов [6, 10, 16—19]. Смешанная инфекция может утяжелять течение заболевания и затруднять его лечение [7].
В ответ на внедрение этиологического фактора цитокиновый каскад и последующие клеточные реакции приводят к нарушению сосудистого тонуса, микроциркуляции и реологических свойств крови в очаге воспаления. В тканях возникают ишемия и гипоксия, активируется свободнорадикальное окисление липидов, что ведет к повреждению мембран клеток, нарушению активности ферментных систем, белково-липидного обмена и процессов клеточной пролиферации и апоптоза [16]. При этом состояние иммунитета больных с хроническим, длительно текущим воспалением характеризуется вторичным дефицитом, фагоцитарная система функционирует неэффективно [8, 17, 20]. Структурные изменения в эндометрии постепенно усугубляются из-за прогрессирующего подавления локальной фибринолитической активности под влиянием провоспалительных факторов, что усиливает ангиогенез в первичных фибринозных сращениях и становится причиной образования внутриматочных синехий [9]. Инициирующий микробный фактор с течением времени нередко элиминируется из полости матки в связи со сменой микробного пейзажа под воздействием неоднократных курсов антибактериальной терапии. Однако при этом морфофункционального самовосстановления ткани эндометрия не происходит, воспалительный процесс не ликвидируется, а приобретает черты аутоиммунного, что связано с молекулярной мимикрией, обусловленной сходством микробных антигенов условно-патогенной группы и макроорганизма [4, 8, 17].
Поскольку иммунный ответ слизистой оболочки несостоятелен, то условно-патогенная флора в полости матки со временем часто становится ведущим инфекционным фактором, поддерживая патологический процесс и имея способность формировать микробные сообщества — биопленки [19]. Таким образом, в отличие от острого воспаления хроническое постепенно теряет свой биологический смысл, так как способность ткани к эрадикации повреждающего фактора и к полноценной регенерации значительно снижается.
Проблемы диагностики и лечения ХЭ связаны с отсутствием выраженной клинической картины заболевания. Это может явиться причиной несвоевременного обращения к врачу, неполного обследования и отсроченного начала лечения, ухудшающего прогноз восстановления функции эндометрия. Для объективного и адекватного суждения о предполагаемых этиологических факторах целесообразно использовать комплексную лабораторно-инструментальную диагностику с целью максимально достоверного качественного и количественного определения возбудителей, этапа развития заболевания и обоснования необходимости назначения антимикробных препаратов [9, 17, 21]. Для минимизации диагностических ошибок в ходе оценки результатов исследования необходимо учитывать пороги чувствительности и специфичности каждого метода, особенности забора, хранения, транспортировки и обработки материала. Важно отметить, что неадекватные терапевтические мероприятия сами по себе могут приводить к трансформации заболевания в латентную, персистирующую форму, что может существенно затруднить последующее лечение.
Полагаем, что в современных условиях с учетом возросших возможностей лабораторной идентификации микроорганизмов, а также формирования антибиотикорезистентности микрофлоры следует пересмотреть эмпирическую направленность при назначении этиотропной химиотерапии в ряде случаев (в особенности при хронических процессах), сконцентрировавшись на применении антимикробных препаратов узкого спектра с максимально специфичным действием. Необходимость санации полости матки при наличии контаминированного эндометрия не вызывает сомнений. Однако проведение традиционной антибактериальной терапии ХЭ зачастую не обеспечивает ожидаемого эффекта, принимая во внимание постепенную смену картины микробиоценоза, формирование микробных сообществ — биопленок, низкую концентрацию химиопрепаратов в непосредственном очаге воспаления из-за нарушения их транспорта к месту назначения, а также развитие устойчивости к ним [1, 9, 19, 21, 22]. Все это так или иначе может определять неудовлетворительные результаты лечения, в том числе в долгосрочной перспективе.
Помимо этиотропного воздействия, необходимо устранение последствий вторичных нарушений: коррекция иммунных расстройств, микроциркуляторных и метаболических нарушений, восстановление чувствительности рецепторного аппарата в расчете на улучшение функции эндометрия [8, 17, 20, 23—25]. Немаловажный аспект терапии — это нормализация влагалищной микрофлоры, что является залогом устойчивого лечебного эффекта в плане восстановления состоятельности эндометрия.
Альтернативный метод лечения неспецифического эндометрита
Нами в течение последнего времени для лечения хронического неспецифического эндометрита применяются процедуры бактериофаготерапии и лазеротерапии. Это позволяет реализовать антимикробный эффект путем специфического направленного действия на большой спектр возможных возбудителей воспалительного процесса в полости матки в отсутствие значительного системного влияния, а также добиться иммуномодулирующего эффекта, улучшить гемодинамику в органах малого таза и стимулировать рецепторную активность эндометрия.
Инфракрасное лазерное излучение
Улучшение микроциркуляции, поглощения кислорода и стимуляция пролиферативной активности клеток, а также антиоксидантное воздействие инфракрасного лазера активизируют репаративные процессы в тканях. На органном уровне изменяется рецепторная чувствительность, уменьшаются интерстициальный отек и напряжение тканей, нормализуется скорость кровотока, происходит образование новых коллатералей. Кроме того, излучение лазера оказывает бактериостатическое действие на некоторые виды патогенной флоры, а также повышает ее чувствительность к антибактериальным препаратам [24, 25]. Использование в клинической практике низкоинтенсивного лазерного излучения с дозозависимыми эффектами на локальном и системном уровнях позволяет достигнуть требуемых в данной клинической ситуации воздействий на иммунный ответ, состояние микроциркуляторного русла, антиоксидантную систему защиты, регенераторную активность эндометрия [16, 23—25].
Бактериофаготерапия
Преимуществами бактериофагов являются их высокая чувствительность и специфичность в отношении гомологичных микроорганизмов, в том числе находящихся в составе биопленок и резистентных к антибиотикам [26]. В соответствии с высокой селективностью действия бактериофаги не влияют на нормальную микрофлору, не оказывают токсического и угнетающего реактивность организма воздействия. Они способны к самокопированию, репликации в соответствии с объективными «потребностями» и реализации таким образом принципа «автоматического дозирования» [13, 14, 27]. Активность бактериофагов по отношению к возбудителям воспаления довольно высока — от 72 до 90%, что сравнимо с современными антимикробными химиопрепаратами. Назначение бактериофагов является особенно целесообразным в терапии длительных инфекционно-воспалительных заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитом, поскольку инициирует факторы специфического и неспецифического иммунитета посредством содержащихся в биосредах фрагментов бактериальных клеток [14, 28].
Возможность совместного применения лазера и бактериофагов в лечении ВЗОМТ обоснована нами опытным путем в доклиническом эксперименте. После облучения бактериофагов лазером с частотой 80—1500 Гц и 3-минутной экспозицией установлено, что бактерицидная (литическая) активность фаговых частиц под воздействием низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения по отношению к ряду клинически значимых микроорганизмов (стафилококки, кишечные и синегнойные палочки) не угнетается, а в отдельных случаях даже имеет выраженную тенденцию к усилению.
Цель исследования — повышение эффективности и безопасности лечения хронического неспецифического эндометрита у пациенток с расстройствами фертильности.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследованы 115 пациенток с репродуктивными нарушениями в анамнезе (бесплодие, невынашивание беременности, неудачи экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов) на фоне неспецифического воспаления эндометрия, что рассматривалось в качестве ведущего фактора проблем с детородной функцией.
Больные произвольно разделены на две группы: в 1-ю группу вошли 62 женщины, которым проводили сочетанную бактериофаготерапию—лазеротерапию, во 2-ю группу — 53 пациентки, получавшие традиционное лечение с включением антибиотиков широкого спектра действия (доксициклин + метронидазол в стандартных дозах), дезагрегантов, иммуномодуляторов, витаминно-минеральных комплексов, физиотерапии. Пациентки обеих групп сопоставимы по клинико-анамнестическим данным и исходным параметрам обследования.
В качестве критериев исключения приняты специфическая этиология эндометрита, синехии в полости матки (до гистерорезектоскопии), гиперпластический патогенетический вариант хронического эндометрита, сопутствующие аденомиоз и миома матки.
В предложенной нами методике курс лечения начинали после окончания менструации, на 5—7-й день цикла. Препарат бактериофагов (Пиобактериофаг комплексный) вводили внутриматочно медленно через тонкий гибкий катетер с помощью шприца в количестве 4—6 мл через день 3 раза. В задний свод влагалища устанавливали пропитанный бактериофагом тампон для предупреждения вытекания препарата из матки и реализации его противомикробного действия на уровне вагинальной слизистой. Затем проводили сеанс инфракрасной лазерной терапии с помощью аппарата Улан-БЛ (Россия) общей продолжительностью 10 мин (на проекцию матки и придатков, кубитальные ямки и яремную вырезку — по 2—3 мин) по контактно-зеркальной методике с длиной волны излучения 0,89 мкм, частотой следования импульсов 80—1500 Гц. Лазеротерапию проводили ежедневно, всего на курс 7—10 процедур.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Средний возраст больных составил 32,5±0,4 года. В нашем исследовании лидирующими микроорганизмами в эндометрии у пациенток обеих групп оказались Staphylococcus spp. (23%), Escherichia сoli (17%), Enterococcus (12%). С меньшей частотой встречались Streptococcus spp., Klebsiella и другие в виде монокультур — у 6,8% или ассоциаций из 2—3 микроорганизмов — в 93,2% случаев. Ряд условно-патогенных микробов статистически значимо преобладал в эндометрии по сравнению с влагалищем (кишечные палочки, энтерококки, стрептококки). В 80,7% случаев у женщин с ХЭ имелся дисбиоз влагалища.
Результаты лечения оценивались нами спустя 2,5—3 мес после курса терапии с учетом выраженности клинических проявлений заболевания, повторного микробиологического исследования эндометрия и нижнего отдела полового тракта, определения уровней провоспалительного цитокина интерлейкина 6 (ИЛ-6) в менструальной крови, динамики ультразвуковых и допплерометрических показателей состояния эндометрия.
При использовании сочетания препарата Пиобактериофага комплексного и лазерной терапии в комплексном лечении ХЭ, по нашим данным, выраженный клинический регресс заболевания в виде уменьшения болевых ощущений и исчезновения белей произошел в 92% случаев, нормализация менструальной функции у 78,9% женщин 1-й группы, тогда как у женщин 2-й группы — в 62 и 67% случаев соответственно.
У пациенток 1-й группы удалось достигнуть полной эрадикации возбудителей и санации эндометрия в 93,4% наблюдений, и лишь в 6,6% микробиологический эффект признан недостаточным. Стоит отметить, что в 2 случаях для купирования вторичного обострения воспалительного процесса на фоне инфракрасной лазеротерапии мы прибегли к использованию антибиотиков, к которым выделенная ранее флора демонстрировала хорошую чувствительность. Деконтаминация полости матки произошла у 72% пациенток 2-й группы.
Динамика изменений допплерометрических параметров, характеризующих перфузию субэндометриальной зоны, представлена в таблице.
Индекс резистентности (RI) радиальных артерий исходно повышен у 90,32% пациенток 1-й группы и составлял в среднем 0,67±0,05. После лечения данный параметр улучшился на 11,95% и оказался равным 0,59±0,03 (p=0,000578). Доля пациенток, у которых показатель RI радиальных артерий пришел в норму, составила 64,52%. У пациенток 2-й группы до лечения RI радиальных артерий составлял 0,71±0,06. После проведения общепринятого курса лечения показатель RI радиальных артерий снизился на 7,05% (p=0,00061), составив 0,66±0,06, и нормализовался у 9,43% пациенток.
RI базальных артерий у пациенток, которым проведена сочетанная бактериофаготерапия и лазеротерапия, изначально был повышен в 91,93% случаев и составлял в среднем 0,6±0,05. После лечения показатель снизился на 13,03% и составил 0,52±0,03 (p< 0,05). Доля пациенток, у которых показатель RI базальных артерий пришел в норму, составила 62,9%.
У пациенток 2-й группы до лечения RI базальных артерий составлял в среднем 0,59±0,05. После проведения традиционного лечения данный параметр составил 0,54±0,03, т.е. снизился на 9,5% (p=0,000001) по сравнению с исходным значением, а нормализовался у 43,4% пациенток.
У 90,32% больных 1-й группы перед проведением сочетанной терапии Пиобактериофагом комплексным и лазеротерапии спиральные артерии либо не лоцировались, либо определялись единичные локусы кровотока в субэндометриальной зоне. В остальных случаях RI был повышен. Спустя 3 мес по окончании лечения в 100% случаев визуализация сосудов при ультразвуковом исследовании восстановлена. RI изменился с 0,53±0,03 до 0,48±0,06, т.е. снизился на 9,44% (p=0,0000593).
При проведении допплерометрии сосудов матки спиральные артерии изначально не лоцировались у 98,11% пациенток 2-й группы. После проведения лечения у 20,75% больных кровоток в спиральных артериях по-прежнему не определялся. Изменения RI спиральных артерий были менее выражены — статистически незначимое снижение с 0,53±0,04 до 0,52±0,02 (p=0,48).
Показатель М-эхо до лечения был в норме только у 2 (3,22%) пациенток 1-й группы, в 96,77% случаев данный показатель был снижен и составлял в среднем 4,59±1,36 мм. Через 3 мес после лечения толщина эндометрия увеличилась почти в 2 раза и составила в среднем 8,74±1,58 мм (p<0,05). Доля пациенток, у которых М-эхо пришел в норму, составила 95,2%.
До лечения размер М-эхо был в норме только у 13% женщин 2-й группы, составляя у остальных 5,02±1,97 мм. После проведения традиционного лечения показатель М-эхо увеличился до 7,87±2,59 мм, т.е. в 1,5 раза (p<0,05) по сравнению с исходным значением. Доля пациенток, у которых показатель М-эхо пришел в норму, составила лишь 11,1% (рис. 1).
Что касается концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-6 в менструальной крови у пациенток с ХЭ, то изначально данный параметр был повышен у 87,1% женщин 1-й группы и составлял в среднем 14674,52±18642,59 пг/мл. После лечения показатель улучшился на 73,55% и составил в среднем 3882,18±3929,11 пг/мл (p=0,01898). Доля пациенток, у которых уровень ИЛ-6 пришел в норму, составила 51,61% (рис. 2).
У пациенток 2-й группы до лечения уровень ИЛ-6 составлял 13 298,66±13 753,99 пг/мл. После проведения традиционного лечения уровень ИЛ-6 снизился на 18,55% и составил 10 831,64±11 834,65 пг/мл (p=0,32) по сравнению с исходным значением, что статистически незначимо. Доля пациенток, у которых уровень ИЛ-6 пришел в норму, составила 28,3% (рис. 3, 4).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, предложенная нами методика лечения хронического эндометрита с использованием сочетания терапии Пиобактериофагом комплексным и лазеротерапии позволяет обеспечить эффективность и безопасность лечения за счет подавления роста неспецифической микрофлоры, улучшения микроциркуляции в органах малого таза, нормализации трофики внутренней оболочки матки, устранения отека и инфильтрации эндометрия, оптимизации иммунного ответа, снижения частоты вероятных системных побочных эффектов (от назначения традиционной терапии). Объективно эти изменения проявляются в улучшении эхоструктуры, увеличении толщины эндометрия до оптимальных показателей, восстановлении его адекватной перфузии, нормализации параметров местного иммунитета, что служит залогом успешной последующей имплантации эмбрионов.
При совместном применении бактериофагов и лазерного излучения происходит их комплексное положительное воздействие на очаг хронического неспецифического воспаления и организм в целом. Поэтому возможен отказ от назначения антибактериальных химиопрепаратов, дезагрегантов, иммуностимуляторов, что имеет позитивный экономический эффект. Данная методика запатентована (патент №2493863 «Способ лечения хронического неспецифического эндометрита» зарегистрирован в ГРИ РФ 27.09.13) и внедрена в работу научно-клинических баз кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава Российской Федерации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бриль Ю.А. ИППП: зачем нужны новые схемы лечения? Status Praesens. 2015;1(24):39-48. Bril YuA. STI: why a new treatment regimen? Status Praesens. 2015;1(24):39-48. (In Russ.).
2. Мотовилова Т.М., Гречканев Г.О., Качалина Т.С., Зиновьев А.Н., Пономарева И.В., Вахромова М.В., Горшунова Л.Г., Стройкова К.И., Тюнина А.В. Сравнительная характеристика микрофлоры полости матки и небных миндалин у пациенток с персистирующим эндометритом. Медицинский альманах. 2015;4(39):105-108. Motovilova TM, Grechkanev GO, Kachalina TS, Zinov’ev AN, Ponomareva IV, Vahromova MV, Gorshunova LG, Stroykova KI, Tyunina AV. The comparative characteristic of the microflora of the uterine cavity and tonsils in patients with persistent endometritis. Medicinskij al’manah. 2015;4(39):105-108. (In Russ.).
3. Тапильская Н.И., Карпеев С.А., Кузнецова И.В. Хронический эндометрит — субклиническое воспалительное заболевание органов малого таза. Гинекология. 2014;1:104-109. Tapilskaya NI, Karpeev SA, Kuznetsova IV. Chronic endometritis — subclinical inflammatory disease of the pelvic organs. Ginekologiya. 2014;1:104-109. (In Russ.).
4. Jaiyeoba O, Soper DE. A practical approach to the diagnosis of pelvic inflammatory disease. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. 2011:75-30037.
5. Виткина О.А. Состояние эндометрия у пациенток с нарушением репродуктивной функции. Тезисы VI Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» 7—10 сентября 2013 г., Сочи. 2013: 14. Vitkina OA. Sostoyanie endometriya u pacientok s narusheniem reproduktivnoj funkcii. Tezisy VI Obshcherossijskogo nauchno-prakticheskogo seminara «Reproduktivny potentsial Rossii: versii i kontraversii» 7—10 sentyabrya 2013 g. Sochi. 2013;14. (In Russ.).
6. Гомболевская Н.А., Марченко Л.А., Муравьева В.В. Состав микрофлоры эндометрия у женщин с хроническим эндометритом. Материалы XXV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» 5—8 июня 2012 г. 2012;80. Gombolevskaya NA, Marchenko LA, Murav’eva VV. Sostav mikroflory endometriya u zhenshchin s hronicheskim endometritom. Materialy XXV Mezhdunarodnogo kongressa s kursom endoskopii «Novye tekhnologii v diagnostike i lechenii ginekologicheskih zabolevanij» 5—8 iyunya 2012 g. 2012;80. (In Russ.).
7. Зароченцева Н.В., Аршакян А.К., Меньшикова Н.С., Титченко Ю.П. Хронический эндометрит: этиология, клиника, диагностика, лечение. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;5:21-27. Zarochentseva NV, Arshakyan AK, Menshikova NS, Titchenko YuP. Chronic endometritis: etiology, clinic, diagnosis, treatment. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2013;(5):21-27. (In Russ.).
8. Калинина Н.М. Хронический эндометрит. Подходы к диагностике и терапии. Consilium Medicum. 2015;17(6):77-80. Kalinina NM. Chronic endometritis. Approaches to diagnosis and therapy. Consilium Medicum. 2015;17(6):77-80. (In Russ.).
9. Лебедев В.А., Пашков В.М., Клиндухов И.А. Современные принципы терапии больных с хроническим эндометритом. Трудный пациент. 2012;5:30-38. Lebedev VA, Pashkov VM, Klindukhov IA. Modern principles of therapy of patients with chronic endometritis. Trudnyj pacient. 2012;5:30-38. (In Russ.).
10. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, De Ziegler D, Resta L. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment. Reproductive Sciences. 2014;21(5):640-647. https://doi.org/10.1177/1933719113508817
11. Kasius JC, Fatemi HM, Bourgain C, Sie-Go DM, Eijkemans RJ, Fauser BC, Devroey P, Broekmans FJ. The impact of chronic endometritis on reproductive outcome Fertility and Sterility. 2011; 96(6):1451-1456. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.09.039
12. Kitaya K, Yasuo T. Immunohistochemical and clinicopathological characterization of chronic endometritis. American Journal of Reproductive Immunology. 2011;66(5):410-415. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2011.01051
13. Белопольская Х.А., Сидорова И.С., Шахгиреева Л.С., Белопольский А.А. Возможности фаговой терапии гинекологической инфекции. Трудный пациент. 2014:12(8-9):6-9. Belopolskaya KhA, Sidorova IS, Shakhgireeva LS, Belopolsky AA. Perspectives of Phages Therapy for Gynecological Infections. Trudny patsient. 2014:12(8-9):6-9. (In Russ.).
14. Буданов П.В., Новахова Ж.Д., Чурганова А.А. Альтернатива антибактериальной терапии в акушерстве и гинекологии. Русский медицинский журнал. 2015;23(1):14-20. Budanov PV, Novakhova ZhD, Churganova AA. Alternative to antibiotic therapy in obstetrics and gynecology. Russkiy meditsinsky zhurnal. 2015;23(1):14-20. (In Russ.).
15. Fukui A, Funamizu A, Yokota M, Yamada K, Nakamua R, Fukuhara R, Kimura H, Mizunuma H. Uterine and circulating natural killer cells and their roles in women with reccurent pregnancy loss, implantation failure and preeclampsia. Journal of Reproductive Immunology. 2011;90(1):105-110. https://doi.org/10.1016/j.jri.2011.04.006
16. Омаров Н.С., Раджабова Ш.Ш., Черкесова А.У., Аскерханова Э.Р., Черкесова Д.У. Состояние окислительно-антиоксидантной системы у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;5:4-7. Omarov NS, Radjabova ShSh, Cherkesova AU, Askerkhanova ER, Cherkesova DU. The Status of oxidative-antioxidant system in women with miscarriage of infectious Genesis. Rossijskiy Vestnik akushera-ginekologa. 2013;5:4-7. (In Russ.).
17. Серов В.Н., Твердикова М.А., Вересова А.А. Иммуномодуляторы в комплексной терапии ВЗОМТ. Русский медицинский журнал. 2011;20:12-18. Serov VN, Tverdikova MA, Veresova AA. Immunomodulators in complex therapy of VSAT. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2011;20:12- 18. (In Russ.).
18. Lurie S, Asaala H, Harari OS, Golan A, Sadan O. Uterine and cervical non-gonococcal and non-chlamidial bacterial flora and its antibiotic sensivity in women with pelvic inflammatory disease: did it vary over 20 years? The Israel Medical Association Journal: IMAJ. 2010;12(12):747-750.
19. Swidsinski A, Verstraelen H, Loening-Baucke V, Mendling W, Halwani Z. Presence of a polymicrobial endometrial biofilm in patients with bacterial vaginosis. PLoS One. 2013;8(1):e53997.
20. Хашукоева А.З., Цомаева Е.А., Водяник Н.Д., Хлынова С.А. Хронический эндометрит — проблема и решения. Гинекология. Коллоквиум. 2012;3:34-38. Khashukoewa AZ, Tsomaeva EA, Vodyanik ND, Khlynova SA. Chronic endometritis — the problem and solutions. Ginekologiya. Kollokvium. 2012;3:34-38. (In Russ.).
21. Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю. Антибиотики: друзья или враги, как найти консенсус? Взгляд гастроэнтеролога на антибиотик-ассоциированную диарею. Трудный пациент. 2012; 10(6):16-24. Samsonov AA., Plotnikova EYu. Antibiotics: friends or foes, how to find a consensus? Gastroenterologist view on antibiotic-associated diarrhea. Trudny patsient. 2012;10(6):16-24. (In Russ.).
22. Tacconelli E. Antimicrobial use: risk driver of multidrug resistant microorganisms in healthcare settings. Current Opinion in Infectious Diseases. 2009;22:352-358.
23. Стругацкий В.М., Маланова Т.Б., Арсланян К.Н. Физиотерапия в практике акушера-гинеколога. Изд-е второе. М.: МЕДпресс-информ, 2008. Strugatsky VM, Malanova TB, Arslanyan KN. Fizioterapiya v praktike akushera-ginekologa. Izd-e vtoroe. M.: MEDpress-inform, 2008. (In Russ.).
24. Лазерная терапия и профилактика. Под ред. Картелишева А.В., Румянцева А.Г., Евстигнеева А.Р., Гейница А.В., Усова С.В. Практическая медицина. 2012;24-80. Lazernaya terapiya i profilaktika. Pod red. Kartelisheva AV, Rumyantseva AG, Evstigneeva AR, Geynitsa AV, Usova SV. Prakticheskaya medicina. 2012;24-80. (In Russ.).
25. Федорова Т.А., Москвин С.В., Аполихина И.А. Лазерная терапия в акушерстве и гинекологии. М.— Тверь: Триада, 2009. Fedorova TA, Moskvin SV, Apolihina IA. Lazernaya terapiya v akusherstve i ginekologii. M.— Tver‘: Triada, 2009. (In Russ.).
26. Chen LK, Liu YL, Hu A, Chang KC, Lin NT, Lai MJ, Tseng CC. Potential of bacteriophage ΦAB2 as an environmental biocontrol agent for the control of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. BMC Microbiology. 2013;13:154.
27. Бактериофаги: биология и практическое применение. Под ред. Каттер Э., Судаквелидзе А. М.: Научный мир, 2012. Bakteriofagi: biologiya i prakticheskoe primenenie. Pod red. Katter E, Sudakvelidze A. M.: Nauchny mir, 2012. (In Russ.).
28. Красильников И.В., Лыско К.А., Отрашевская Е.В., Лобастова А.К. Препараты бактериофагов: краткий обзор современного состояния и перспектив развития. Сибирский медицинский журнал. 2011;2-2:33-37. Krasil‘nikov IV, Lysko KA, Otrashevskaya EV, Lobastova AK. Bacteriophage preparations: a brief overview of the current state and prospects of development. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2011;2- 2:33-37. (In Russ.).
